淺論銀屑病中輔助性T細胞17/調節性T細胞穩態與陰陽的關系

李亞帆 王曉旭 季云潤 肖士菊 林子量 陳妍霏 張廣中

銀屑病，中醫稱“白庀”，臨床表現以紅斑丘疹鱗屑為主，是一種慢性炎癥性自身免疫性疾病。因其頑固性、反復性、瘙癢性和其對患者身心的傷害，它一直是中西醫皮膚病醫家們的重點研究疾病。現代醫學發現銀屑病發病機制與輔助性T細胞17/調節性T細胞穩態密切相關，通過研究輔助性T細胞17(T helper cell 17,Th17)、調節性T細胞(regulatory T cell,Treg)細胞分化過程及其功能發現Th17/Treg穩態與陰陽平衡高度相似。雖然從古自今中醫對銀屑病的病因病機、分型處方等各有不同的認識，但治病求本，恢復患者的陰陽平衡是中醫治療的最高追求。若將Th17/Treg穩態看成一個陰陽整體，根據陰陽劃分的條件，假定Th17細胞相關物質為“陽”，Treg細胞相關物質為“陰”，通過陰陽辨證理論進行證型劃分討論，結合現有文獻數據中Th17/Treg穩態變化分析其與陰陽證型變化的相關性，以便探索兩者可能存在聯系。中西醫因文化和醫學歷史發展背景不同而對銀屑病的發病機制有不同認識，但追朔源頭研究的都是銀屑病。因此，需要尋找一個切入點去探索兩種醫學體系之間的聯系，豐富中醫對微觀物質世界的認識。

1 Th17/Treg穩態在銀屑病發病機制中有重要地位

銀屑病屬于炎癥性自身免疫性疾病，最初認為是Th1細胞介導的皮膚病，隨著研究的深入，Th17/Treg細胞穩態成為了研究的焦點。Th17細胞是連接固有免疫和適應性免疫的橋梁，其分泌的細胞因子，如IL-17、IL-21、IL-22等在介導炎癥反應和自身免疫病中發揮著重要作用[1]。Treg細胞與Th17作用相反，前者能抑制免疫過激維持免疫穩態，并通過分泌IL-10抑制炎癥反應[2]。銀屑病患者體內Th17/Treg細胞穩態處于失衡狀態，在其外周血清中Th17細胞、IL-17、IL-22、Treg細胞水平和Th17/Treg比值均高于健康人和一般慢性皮膚病患者，其中Th17細胞上升程度明顯高于Treg細胞上升程度；而白細胞介素(interleukin,IL)-10、腫瘤生長因子(tumor growth factor,TGF)-β水平則明顯低于這兩類人群[3]。Th17/Treg細胞穩態的失衡可引發一系列自身免疫性反應，越來越多的研究者開始關注它在銀屑病發病機制中的重要性[4]。

2 Th17/Treg穩態與“陰陽”平衡的高度相似

陰陽起源于《周易》，書中記載了八個主卦衍生的六十四卦、三百八十四爻及其對應的卦辭和爻辭，其中乾卦和坤卦分別代表了純陽純陰，兩者之間的運動變化又產生了六個卦象。“孤陰則不生，獨陽則不長”乾坤二卦很難看出陰陽之間的交互關系，坎離二卦則更為直觀。坎為水，屬陰，兩陰爻之間藏一陽爻，一陽落于二陰之中而化為水；離為火，屬陽，兩陽爻之間藏一陰爻，一點真陰藏于二陽之中。“水火者，陰陽之征兆也”，此二卦體現出了陰陽對立制約、互為根本、互藏互用和相互轉化的關系[5]。Th17細胞、Treg細胞及其他們相關的細胞因子構成的免疫穩態的平衡與陰陽平衡十分相似。從整體上看，兩者都是維持機體正常運行的重要因素。從要素相互關系上看，Th17細胞與Treg細胞的關系如下。

2.1 Th17細胞與Treg細胞作用相反、相互制約

在Th17/Treg穩態中，Th17細胞能引發自身免疫，分泌的細胞因子能促進炎癥；Treg細胞抑制自身免疫，分泌的細胞因子有抑制炎癥的作用。兩者及其分泌物在免疫炎癥中的作用如坎離二卦，一個使炎癥星火燎原，一個令炎癥緩緩平復，一揚一抑之間體現了陰陽的對立制約之美。

圖1 Th17細胞或者Treg細胞分化及其可塑性示意圖

2.2Th17細胞與Treg細胞同源且關聯

水火化源于陰陽，陰陽誕生于混沌。Th17和Treg的分化途徑體現兩者同源性和關聯性。Th17細胞與Treg細胞的前體細胞是幼稚CD4+T細胞，兩者分化都需要TGF-β信號。幼稚CD4+T細胞分化為Th17或者分化Treg的結果被TGF-β的濃度和IL-6、IL-23、IL-22的信號的刺激所操控。高濃度的TGF-β信號抑制幼稚CD4+T細胞IL-23R的表達和RORγt功能，使轉錄因子Sma和Mad相關蛋白(Sma and Mad related protein,Smad)2和Smad 3激活并且磷酸化，然后Smad 2、Smad 3與Foxp3位點結合，誘導Foxp 3基因表達，使幼稚CD4+T細胞向有利于Foxp3+Treg的方向分化(見圖1)[2，6]。低濃度的TGF-β信號可激活幼稚CD4+T細胞的IL-23R受體，使分化向有利于Th17方向持續。Th17細胞的分化還需要IL-6、IL-23、IL-21信號的協同參與，IL-6通過磷酸化激活STAT 3，使TGF-β誘導的Foxp 3的表達下調，抑制Treg細胞分化，推動Th17細胞的分化。但只有TGF-β與IL-6信號參與的Th17分化可使Th17細胞分泌抑制炎癥的IL-10，此時的Th17細胞不具有完全致病性，通常TGF-β與IL-6還需要IL-23的幫助[2]，見圖1。IL-23與IL23受體結合后，通過STAT 3增加RORγt的表達，使IL-17分泌增多。幼稚CD4+T分化后才會出現IL-23受體的表達，所以認為IL-23能維持Th17細胞分化和IL-17的分泌。IL-21能協同TGF-β能在與IL-6信號無關的方式中擴增Th17細胞的分化[7]。

2.3 Th17與Treg細胞可塑性體現陰陽相化和互藏互用思想

Th17/Treg細胞穩態中，Th17與Treg細胞的可塑性體現了陰陽轉化、互藏互用思想。可塑性是指在變化的環境中適應信號線索的特殊能力，Tregs能夠重新獲得Th17細胞的特性。當Foxp3+Tregs處于IL-6、IL-1β、IL-23或者只有IL-6信號的環境中，Foxp3的表達被下調，并有利于Th17細胞相關基因(RORγt、IL-17、IL-22和IL-23R)表達，見圖1。Th17細胞能獲得具有Treg細胞特征的描述較為模糊[8]，見圖1。但有小鼠實驗發現TH17細胞在TGF-β1的環境下，能通過Smad 3途徑向調節性1型T細胞(type 1 regulatory T cells,TR1)轉化,而這一轉化方式被芳香烴受體激活并且促進[9]。

2.4 根據細胞及其分泌物特性假設其陰陽

Th17/Treg細胞穩態與“陰陽”平衡有高度的相似性。陰陽概念被引入醫學領域后，一般將運動的、向外的、上升的、溫煦的、明亮的、亢奮等屬性的事物或現象定義為“陽”；將趨于靜的、內守的、下降的、寒冷的、黑暗的、抑制的屬性的事物現象定義為“陰”。Th17細胞、與其分化相關IL-6、IL-23、低濃度TGF-β和分泌物IL17等因與免疫炎癥的激動相關，屬于促炎因子，故假定其為“陽”；Treg細胞、IL-10和高濃度TGF-β則因抑制免疫炎癥假定為“陰”。

3 銀屑病陰陽辨證分型的思考

3.1 根據病因的特性分析銀屑病病因病機的陰陽屬性

銀屑病在中國醫學中又名“白疕”“蛇虱”“松皮癬”“銀錢風”“干癬”。在不同的時期，中醫對銀屑病病機有不一樣的認識。元代《諸病源候論》和唐代《外臺秘要》都有提及“風毒”，認為其發病與風寒濕有關，若風毒多，則為干癬。明清時期，醫家認為該病分為內外因，內因為血分燥熱，外因為風毒、濕熱、蟲邪所致[10]。至近現代，趙炳南、朱仁康、張作舟等名老中醫提出了銀屑病辨證的血熱、血燥、血瘀三大證型。此后，學者根據銀屑病發病和疾病特點又提出了從“玄府”論治、從“毒”論治、從“虛”論治等新觀點。但無論是古代醫家或近現代名老中醫學者，他們對銀屑病發病的外在因素多歸為風、濕、熱、燥、毒，內在病因多與熱、瘀、燥、虛相關[11]。

雖然中醫學對銀屑病的探討在不斷的變化，但治病求本，辨別陰陽，尋求理法方藥，使人體恢復陰陽協調的狀態是亙古不變的目標。《黃帝內經》曰“陰陽者，天地之道也，萬物之綱紀，變化之父母，生殺之本始，神明之府也。治病必求于本”。陰陽理論屬于中醫學重要哲學理論，是對自然界相互關聯的某些事物或現象對立雙方屬性的高度概括。在銀屑病病機中根據各自因素的性質，風、熱、燥屬于陽，濕屬陰，而毒、虛則要根據其具體情況劃分陰陽屬性，例如：熱毒、濕毒、陽虛、陰虛。

3.2 銀屑病陰陽辨證需要內部癥狀與皮損癥狀結合分析

銀屑病屬于外科皮膚病中的一種，它的陰陽辨證在參考內科陰陽辨證的基礎上，也要重視它在皮損處反映的陰陽辨證信息。在外科局部陰陽辨證中，皮損顏色、溫度、腫脹形勢范圍、疼痛程度、滲出液的形色質、發病緩急、病程長段和舌苔脈象等都是陰陽辨證中的要點，比如：皮損色紅，觸之覺熱，疼痛劇烈，發病急、病程短，舌紅苔黃等可辨為局部陽證。

“凡陰陽之要，陽密乃固，兩者不和，若春無秋，若冬無夏。因而和之，是謂圣度”。“陰平陽秘，精神乃治；陰陽離決，精氣乃絕”。陰陽既是對立、矛盾的，也是統一協調的。當陰陽失調時就會產生疾病[12]，因此辨病要首辨陰陽，掌握患者就診時的體內陰陽盛衰是辨證的核心，也是處方的基礎。銀屑病也是如此，辨別陰陽，調和陰陽，以平為期是銀屑病診療過程中的重點[13-14]。

3.3 銀屑病在陰陽辨證中多屬熱證

在銀屑病中醫病因認識中，銀屑病發病的外在因素多歸為風、濕、熱、燥、毒，內在病因多與熱、瘀、燥、虛相關。其在臨床上癥狀多為紅色斑疹、上覆鱗屑，伴瘙癢。在臨床中醫診斷常以血熱、血燥、血瘀三大證型為主，在三大證型分型的辨證依據的描述中，血熱證為陽證，血燥證、血瘀證則較模糊需要根據具體病案分析[15-16]。其中，血熱證是最常見的證型，血燥證、血瘀證較其他證型較多[16-17]。在用藥上，銀屑病多使用清熱、涼血、解毒、滋陰、活血化瘀法，其中清熱藥使用頻次最高，以清熱涼血藥為主，這與三大證型中血熱證最多的報告相對應，代表藥物有生地黃、赤芍、牡丹皮、當歸、土茯苓、丹參、白鮮皮、紫草、白花蛇舌草等[18]。綜合銀屑病的病因、臨床癥狀、證型分布和用藥規律，銀屑病在陰陽辨證中多屬熱證、陽證。

3.4 銀屑病半陰半陽證多于純陰證

在臨床上，銀屑病因其自身病因和皮損特點少有純陰證，較多為半陰半陽證。故與陰證、寒證相關、相近的證型都值得關注。近年，有學者們提出銀屑病在三大經典證型外，還有“寒包火”“陽虛外寒(內外皆寒)”型(此兩類證候的患者特征均為久病、好發于秋冬，反復難愈。前者素體內熱復感寒邪加重或復發；后者平素無內熱屬或虛寒體質，皮損色淡紅或暗紅、舌淡兼寒證)，認為治療此兩類證型使用溫陽藥能起到很好的臨床效果[19-20]。此兩類皮損情況、病情長短、體質情況與皮損陰證和內科陰證相關，其中，陽虛外寒(內外皆寒)”在辨證中容易與血燥、血瘀證相混淆，很可能僅因皮損情況被歸為血燥證或者血瘀證。此外，臨床血燥證、血瘀證皮損描述也與外科皮損陰陽辨證中的陰證相類似，且在次證中與內科陰證也有相關，這類既有陰證體征又有陽證體征的證型屬于半陰半陽證。故銀屑病“陽虛外寒(內外皆寒)”證、血燥證，血瘀證可能屬于半陰半陽證，且在文獻報道中三者可能存在交互關系。

4 銀屑病陰陽證型與TH17/Treg穩態的關聯性

4.1 治療前后Th17/Treg穩態水平變化在理論上支持此假設

銀屑病患者血清及其皮損中與Th17細胞相關的物質(IL-6、IL-23、RORγt、Th17和IL-17等)對比健康人均升高，而與Treg相關的物質(Foxp3、Treg和IL-10)水平降低[21-22]。患者體內促炎物質水平上調和抗炎物質的降低的現象與銀屑病多屬熱證、陽證的結論相對應[23]。治療后Th17相關物質水平下調、Treg相關物質水平的上調可證明銀屑病治療方式有效[24-25]。治療前后抗炎物質和抑炎物質水平的變化在理論上支持了可將Th17細胞相關物質為假定“陽”，Treg細胞相關物質為“陰”的假設。

4.2 缺乏足夠的論據支撐陽性物質與陰性物質在銀屑病陽證與半陰半陽證的區別

在血熱證患者外周血中Th17、RORγt高于血瘀證、血燥證，Foxp3、Treg和IL-10相對血瘀血燥證表達低，雖然三者都低于正常人[26]。因為銀屑病陰證與血燥證、血瘀證和“陽虛外寒(內外皆寒)”證的交互關系，所以陰屬性物質(Treg相關物質)在血燥血瘀證表達的升高，陽屬性物質(Th17相關物質)表達的降低，也許可能是銀屑病陽證(熱證)與半陰半陽證的區別。但目前缺乏具體的數據，其證據尚不足以支撐這個論點。

5 小結

“善診者，察色按脈，先別陰陽”，陰陽理論是八綱辨證的總綱，是中醫認識人體世界的指導哲學理論之一。無論是內科還是銀屑病或是其他外科疾病，都離不開“首辨陰陽”的指導思想。Th17/Treg穩態是銀屑病病理機制的重要穩態，它的失調是銀屑病加重或者發病的重要原因，正如中醫認為陰陽失調是發病最本質的原因一樣。在Th17/Treg穩態中，Th17相關物質與Treg又存在著對立制約、互根互用、相互轉化的關系，體現了陰陽之間的關系。銀屑病陽證、半陰半陽證與Th17/Treg穩態存在一定的聯系，探析這種聯系能更好的去認識中醫和西醫的共同點，也能豐富中醫對微觀物質的認識。