調血消癥湯預防子宮內膜異位癥保守術后復發的效果及機制

向麗 藤婧 龔世雄 賀漪

子宮內膜異位癥(endometriosis，EMs)是育齡期女性臨床上的常見疾病。目前，EMs的發病機制仍未完全闡明，普遍認為與免疫、內分泌因素等相關[1]。腹腔鏡下行局部病灶切除術是臨床上的首選術式，其對于內異癥疼痛癥狀的緩解率高，但極易復發[2]。因此，患者術后需聯合藥物治療，以進一步清除病灶，降低復發率。GnRH-a(亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林)為公認的常用一線藥物，其通過誘發閉經及絕經假象，抑制雌激素的合成促使內膜萎縮，阻斷性腺軸的刺激而減少垂體促性腺激素的分泌，達到緩解病情，減輕疼痛，縮小異位病灶的效果[3]。但單純西藥副作用大，停藥后復發率高，療程不足，不足以抑制病灶，且對盆腔粘連較嚴重者沒有效果，部分藥物對患者肝腎功能的損害隨著時間的延長而增加，對冠心病、靜脈血栓、高血壓等疾病形成的風險隨著時間的延長而增加，而且一些藥物價格昂貴，長期治療，經濟壓力較大[4]。近年來，中醫藥治療EMs積累了豐富的經驗，在減輕EMs痛經患者疼痛癥狀、降低復發率等方面優勢明顯[5]。武漢市第一醫院婦產科結合臨床EMs患者多見“腎虛血瘀”的病機特點，根據患者經期、經后期、排卵期、經前期進行辨證施治，將調血消癥湯運用于EMs的臨床治療多年，在防治EMs患者保守術后復發方面效果頗佳，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象

選擇2017年1月至2018年6月于武漢市第一醫院婦產科就診的102例卵巢型內異癥(卵巢子宮內膜異位囊腫)患者為研究對象。根據隨機數字表法將患者分為對照組及觀察組。對照組51例， 年齡20～45歲，平均年齡(27.52±2.10)歲；體質量指數(20.37±1.56)kg/m2；術前囊腫直徑(6.35±0.24)cm；術前月經天數5～9天，平均術前月經天數 (6.14±0.58)天；觀察組51例，年齡20～43歲，平均年齡(27.63±2.05)歲；體質量指數(20.42±1.51)kg/m2；術前囊腫直徑(6.27±0.26)cm；術前月經天數5～10天，平均術前月經天數 (6.12±0.54)天；兩組患者的一般資料經統計學處理，無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。本研究經武漢市第一醫院醫學倫理會批準。

1.2 診斷標準

(1)西醫診斷符合《婦產科學》[6]《子宮內膜異位癥的診斷與治療規范》[7]中有關子宮內膜異位癥的診斷標準；(2)中醫診斷符合《中醫婦科學》中有關腎虛血瘀型不孕癥的診斷標準，或伴癥瘕[8]。

1.3 納入標準

(1)既往未曾因子宮內膜異位癥行開腹或腹腔鏡手術；(2)符合上述診斷標準；(3)均接受腹腔鏡保守性手術，由同一醫師團隊進行手術操作；(4)年齡在20～45歲之間；(5)近3個月未有相關藥物治療史；(6)術后半年內無妊娠要求；(7)溝通無障礙，能配合完成各項檢查；(8)簽署知情同意書，經過培訓參與本研究。

1.4 排除標準

(1)卵巢單純性囊腫患者；(2)合并重度抑郁癥、精神分裂癥等精神疾病的患者；(3)合并盆腔腫瘤、結核、子宮肌瘤等其他盆腔病變者；(4)有腹腔鏡、藥物禁忌癥者；(5)近3個月內有抗生素、激素、免疫等藥物治療史者；(6)合并肝腎功能損傷等器質性病變、內分泌疾病者。

1.5 治療方法

治療過程中，對照組脫落2例，觀察組脫落2例；兩組患者均行腹腔鏡保守性手術，術后進行常規護理及治療。

對照組患者給予醋酸亮丙瑞林微球注射劑 (國藥準字H20093852，上海麗珠制藥有限公司生產，規格3.75 mg，批號：160606)，在術后首次月經第1～5天進行第一次皮下注射，3.75 mg/次，1次/4周，連續注射3次。

觀察組患者給予調血消癥湯口服，處方：莪術20 g、丹參20 g、淫羊藿15 g、當歸10 g、香附20 g、元胡20 g、黃芪20 g、木香9 g、炙甘草6 g，隨癥、分期酌情加減：經期：痛引腰骶難忍、經血色暗夾血塊者，加蒲黃、五靈脂；情志不暢者加入柴胡、佛手；經后期：陰血虛，加入女貞子、旱蓮草、熟地黃；痰多者，加皂角刺、浙貝母；血瘀重者，可加三棱、昆布、桃仁等逐瘀散結；排卵期：腎陽虛者，加入仙茅、巴戟天；增強活血排卵之力，加入穿破石、路路通、王不留行；經前期：酌情加入菟絲子、肉蓯蓉、續斷、覆盆子、山萸肉、枸杞子。藥劑由本院中藥房提供，術后首次月經來潮第1～5天開始給藥，每日1劑，水煎，飯后30分鐘服用，4周為1個療程，連續用藥3個月。

1.6 觀察指標

(1)兩組患者均于術前、用藥3個月、停藥3個月時參照疼痛視覺模擬評分(visual analog scale,VAS)評價盆腔相關性疼痛(痛經、非經期下腹痛、性交痛、排便痛)的疼痛程度，按照程度輕重給予0分～10分評價，評分越高，疼痛越劇烈；(2)治療前后采用電化學發光法檢測兩組患者雌激素(estradiol,E2)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone,LH)水平；(3)于術前、用藥3個月、停藥3個月時采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測血清糖類抗原125(carbohydrate antigen,CA125)水平；(4)采用酶聯免疫吸附實驗ELISA法測定血清中細胞間黏附分(intercellular adhesion molecular-1，ICAM-1)、基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平，試劑盒購自北京華宇億康生物工程技術有限公司，操作嚴格按照說明書進行；(5)對比兩組術后不良反應情況；(6)停藥后隨訪1年，統計復發率。

1.7 復發率與臨床療效

滿足下述三項標準之一定為復發：術后超聲檢查發現新的子宮內膜異位癥病灶；術后盆腔陽性體征消失后又復出現；除外其它疾病，血清因子又復升高。

顯效：盆腔相關性疼痛消失，月經恢復正常，盆腔內包塊縮小；有效：癥狀有所好轉，月經改善，盆腔包塊無增大或縮小；無效：未見病情變化[7]。

1.8 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組、對照組的有效率分別為91.84%、77.55%，以觀察組療效更好(P<0.05)。見表1。

表1 兩組EMs術后患者臨床療效比較

2.2 兩組患者疼痛VAS評分對比

治療后，觀察組患者的痛感減輕較對照組明顯，術后治療3個月、隨訪6個月組間對比，以觀察組患者的VAS評分顯著低于對照組 (P<0.05) 。見表2。

2.3 兩組患者激素水平比較

治療后，兩組患者的激素水平有所改善，激素E2、FSH、LH水平與治療前相比顯著降低，組間比較，以觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表2 兩組EMs術后患者疼痛VAS評分對比分)

表3 兩組EMs術后患者激素水平對比

2.4 兩組患者血清CA125水平對比

治療后，觀察組患者的血清CA125水平降低較對照組明顯，術后治療3個月、隨訪6個月組間對比，以觀察組患者的血清CA125水平顯著低于對照組 (P<0.05) 。見表4。

表4 兩組EMs術后患者血清CA125水平對比

2.5 兩組患者血清ICAM-1、MMP-9、VEGF水平對比

兩組患者經治療后血清中ICAM-1、MMP-9、VEGF水平較治療前明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)；組間比較，同一時間點兩組患者的血清中ICAM-1、MMP-9、VEGF以觀察組顯著低于對照組 (P<0.05) 。見表5。

2.6 兩組患者不良反應比較

兩組患者均可耐受，無中途退出研究者，未見嚴重肝腎功能損傷等不良反應。觀察組未見明顯不良反應，發生率為0%；對照組出現多汗2例，性欲下降3例，陰道干燥1例，不良反應發生率12.24%，以觀察組不良反應率更低(P<0.05)。

2.7 兩組患者復發率比較

隨訪1年，觀察組顯效32例患者中，復發2例，復發率為6.25%，對照組顯效20例患者中，復發5例，復發率25.00%，以觀察組復發率較低，但差異無統計學意義 (χ2=3.714，P=0.053>0.05)。

3 討論

子宮內膜異位癥的病名于中醫典籍中并無相關記載，臨床上多根據其臨床表現而歸屬于“癥瘕”“痛經”“月經不調”等疾病范疇，基本病機為腎虛為本，痰瘀為標。究其病由，患者多因腎氣不足、房勞多產、大病久病、飲食勞倦、內傷七情、外感六淫、手術創傷等致沖任二脈受損，經血不循常道而溢于脈外，成為“離經之血”，此“離經之血反阻滯于胞宮、經脈、臟腑之間，終停蓄成瘀而為病[9]。“瘀血”貫穿發病的始終，是其主要病理實質[10]，手術為金刃損傷沖任胞脈，傷及先天腎氣，加重血瘀，術后多見腎虛血瘀之證。本文所用調血消癥湯方中以莪術、丹參為君藥，莪術為辛苦溫之品，能行，能散，能破，功在破瘀止痛、行氣解郁；丹參主入血分，長于祛瘀止痛、活血通脈；當歸、淫羊藿、黃芪為臣藥，當歸其氣輕而辛，主血分之病，專能補血，又能行血，功在補血和血，調經止痛；淫羊藿辛甘性溫，走肝腎二經，長于益精氣、補命門、強筋骨，為補腎壯陽之要藥，還可防止丹參、莪術傷正；黃芪益氣固本；香附、元胡、木香為佐藥，主入氣分，重在調暢氣機、和胃；炙甘草為使藥，調和藥性。諸藥配伍，藥證相應，共奏行氣止痛、通絡活血之效。根據患者經期、經后期、排卵期、經前期進行辨證施治，并隨癥、分期酌情加減。本文中，觀察組患者痛感減輕程度更好，內分泌代謝改善更明顯(P<0.05)，這證實，調血消癥湯在減輕患者術后痛感、改善內分泌代謝等方面具有更好的效果，更利于促進術后恢復。另外，作為臨床上應用最廣泛的內異癥的疾病篩查、預后評估的重要生化指標CA125[13]水平經觀察組治療后下降更明顯(P<0.05)，這說明，調血消癥湯更利于降低異位內膜的增殖活性及浸潤能力， 且無不良反應，復發率低，優于單純西藥治療。動物實驗研究證實，莪術醇能夠通過抑制腹腔微環境中炎癥反應而改善實驗性大鼠EMs[11]； 丹參酮ⅡA能通過

表5 兩組患者血清ICAM-1、MMP-9、VEGF水平對比

減少抑凋亡蛋白B淋巴細胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)表達，增加促凋亡蛋白Bcl-2相關X蛋白(Bcl-2 associated X protein, Bax)和凋亡相關蛋白半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-9(Caspase-9)的表達來調節細胞凋亡，可顯著抑制大鼠子宮內膜異位癥移植物生長[12]；當歸—香附配伍可改善急性血瘀大鼠的血液流變性和病理損傷程度，發揮抗炎鎮痛作用[13]。

諸多研究認為，內膜種植必須經過黏附、侵襲、血管生成過程，是多種介質共同參與的結果[14-15]。臨床研究發現，ICAM-1、MMP-9、VEGF與內膜種植密切相關。現代醫學認為，ICAM-1是調節細胞與細胞間以及細胞與基質之間的黏附作用的關鍵因子，多被報道參與了EMs患者異位內膜的定位、黏附和種植過程[16]。MMP-9是細胞具有侵襲能力的關鍵物質，可促使血管內皮細胞出芽，并生成新血管，且能強化組織細胞間的黏附作用，促使子宮內膜細胞間異位黏附及種植、生長[17-18]。VEGF是迄今為止發現的最為重要的血管形成因子，相關研究發現，腹腔內VEGF增多，可促進血管生長，有利于異位內膜的種植存活，而增殖的異位內膜會表達出更多VEGF，進一步促進血管的增生，從而形成惡性循環，可見，VEGF的過度表達可能是導致EMs發生、發展的重要因素[19-20]。本文中，觀察組患者經治療后血清中ICAM-1、MMP-9、VEGF水平降低更明顯(P<0.05)，可以推斷出，調血消癥湯可能通過干預血清中ICAM-1、MMP-9、VEGF水平以抑制內膜種植，血清中ICAM-1、MMP-9、VEGF水平變化可用于判定臨床效果，對三者水平的干預也可作為臨床治療EMs的新思路。

綜上所述，調血消癥湯謹守EMs患者“腎虛血瘀”的病機特點，藥證相應，確實可減輕術后患者的盆腔相關性疼痛程度，用藥安全，在防治EMs患者術后復發方面有確切效果，且從抑制內膜種植為新思路初步探討出調血消癥湯起效的可能原因。但鑒于本次納入病例數較少，有關調血消癥湯方中藥物對血清中ICAM-1、MMP-9、VEGF的具體調控機制或其它可能的作用機制，尚需后期增加大樣本、長隨訪雙盲實驗研究進一步證實。