熟地平顫方聯合重復經顱磁刺激治療帕金森病 合并睡眠障礙臨床研究

胡鈺卿，劉振國，葉青，袁燦興，張煜，高晨

1.上海中醫藥大學附屬龍華醫院，上海 200032； 2.上海交通大學醫學院附屬新華醫院，上海 200092

睡眠障礙是帕金森病（Parkinson disease，PD）最普遍的非運動癥狀之一[1]，研究表明，PD患者的睡眠障礙患病率達49%～65.22%[2-3]。目前，西醫治療PD伴發睡眠障礙以對癥為主，但方法局限，且常用藥物有成癮、加重運動及非運動癥狀、引起思維障礙甚至導致癡呆的風險[4]。熟地平顫方是已故上海市名老中醫胡建華教授治療PD的經驗方。課題組前期研究表明，熟地平顫方能安全有效地改善PD患者的運動及非運動癥狀[5-6]，對其情緒及睡眠障礙亦有改善作用[7-8]。重復經顱磁刺激（rTMS）是一種非侵入式神經刺激技術，可用于失眠治療[9]，對改善PD患者的部分運動障礙及抑郁狀態亦有一定作用[10-13]。筆者采用隨機單盲安慰劑對照的研究方法，觀察熟地平顫方聯合rTMS治療PD合并睡眠障礙的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源

選擇2019年7月－2020年6月上海中醫藥大學附屬龍華醫院、上海交通大學醫學院附屬新華醫院神經內科PD患者144例。采用隨機單盲方法，按照完全隨機設計原則，用SAS9.2統計軟件編程將患者分為磁刺激治療組、中藥治療組和綜合治療組各48例。本研究經上海中醫藥大學附屬龍華醫院醫學倫理委員會審核批準（2019LCSY046）。

1.2 診斷標準

參照英國腦庫PD診斷標準[14]。①具有以下2項臨床癥狀者：運動遲緩，肌強直或靜止性震顫；②對多巴胺能藥物治療具有明確而顯著的有效應答，或出現開-關期波動。睡眠障礙標準[15]：主要表現為入睡困難、維持睡眠困難和早醒。在導致失眠的原因中，至少包含以下1種癥狀：夜尿癥、翻身困難、疼痛及逼真夢境；異態睡眠主要包括快速動眼睡眠行為障礙、睡眠中周期性腿動、不安腿綜合征及噩夢。

1.3 納入標準

①符合上述西醫診斷標準，Hoehn&Yahr分級[16]≤4級；②出現PD合并睡眠障礙；③1周內未用鎮靜催眠藥及抗抑郁等精神類藥物；④自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.4 排除標準

①繼發性PD；②伴嚴重心、肺、腎疾病者；③既往有癲癇病史者；④安裝心臟起搏器等金屬內置物者；⑤精神疾病患者。

1.5 剔除標準

①不配合隨機入組，隨機化后未按要求進行治療或沒有任何數據者；②試驗開始后發現病例選擇違反了上述納排標準者；③服藥依從性差，試驗用藥服藥量＜80%或＞120%者[17]；④觀察期間服用了本方案規定的禁用藥物者。

1.6 治療方法

磁刺激治療組在原有西藥治療的基礎上予rTMS治療。采用Tonica Elektronik A/S公司經顱磁刺激儀（型號MegPro R30）進行左側腦部刺激治療。操作方法：患者全身放松，平躺或側臥于治療床上，治療者以“8”字線圈中心置于受試者頭顱左額葉前部背外側（DLPFC），通過磁刺激儀的肌電放大器在右側手部魚際肌記錄運動誘發電位（MEP），調整刺激部位和刺激量至10次刺激中至少有5次MEP波幅＞50 μV，此時磁通量即為運動閾值（MT）。在引出MEP部位水平前移4 cm，該部位即為治療區域。刺激頻率5 Hz，刺激強度110%MT，每串刺激20次，串間隔10 s，總串數80串，每次刺激總數1600次。25 min/次，2次/周。同時予中藥安慰劑顆粒[按熟地平顫顆粒1/20的濃度，加入適量輔料（含糊精、食用焦糖色素、食用梔子黃色素、檸檬酸、水），盡量在外形、氣味上同研究藥物保持一致，由四川省新綠色藥業科技發展有限公司制成免煎顆粒劑，8 g/袋]，每次1袋，早晚沖服。治療12周。

中藥治療組在原有西藥治療基礎上予偽刺激。采用偽刺激線圈（外形、刺激頻率、刺激期產生的聲音、放置位置及與頭皮接觸的角度均與真刺激線圈相同，但不產生磁場，無磁刺激作用，不誘發神經元動作電位，Tonica Elektronik A/S公司提供），25 min/次，2次/周；熟地平顫顆粒[含熟地黃15 g、枸杞子12 g、桑寄生15 g、天麻9 g、白芍15 g、僵蠶9 g、全蝎3 g、蜈蚣3 g、天南星15 g、石菖蒲9 g、遠志6 g、丹參15 g，由四川省新綠色藥業科技發展有限公司制成免煎顆粒劑，8 g/袋，批號川20160134]，每次1袋，早晚沖服。治療12周。

綜合治療組在原有西藥治療基礎上予rTMS及熟地平顫顆粒，用法用量同上。治療12周。

觀察期間除規定的試驗用藥外，可繼續使用或添加和減少可換算為左旋多巴（LD）劑量的治療PD藥物（如美多巴、卡左雙多巴、多巴胺受體激動劑、單胺氧化酶抑制劑，COMT抑制劑），做好記錄，禁止使用不能換算為LD劑量的藥物（如鹽酸苯海索、金剛烷胺）。

1.7 觀察指標

1.7.1 心肺耦合睡眠質量測評分析系統

2組患者于治療前后佩戴心肺耦合（CPC）睡眠檢測儀（南京豐生永康軟件科技有限公司，型號AECG-100A），監測24 h。通過分析軟件獲得患者睡眠數據。CPC技術通過心電信號獲得人體植物神經系統控制的CPC頻譜關系，準確測定每分鐘的睡眠分期，包括深度睡眠（熟睡）、淺睡、做夢、醒。記錄患者平均持續睡眠潛入期（SL）、平均總睡眠時間（TST）、平均總睡眠效率（SE）、平均睡眠覺醒時間（WASOL）。

1.7.2 量表指標

于治療前及治療6、12周觀察3組患者以下量表評分。①PD統一評分量表（UPDRS）[18]用以評估PD癥狀，UPDRSⅠ為精神、行為及情緒，UPDRSⅡ為日常活動，UPDRSⅢ為運動功能，UPDRSⅣ為并發癥。②漢密頓抑郁量表（HAMD）[19]，采用17項版本進行評分，0～7分為無抑郁，8～16分為輕度抑郁，17～23分為中度抑郁，≥24分為重度抑郁。③漢密頓焦慮量表（HAMA）[20]，采用14項版本進行評分，0～6分為無焦慮，7～13分為可能有焦慮，14～20分為肯定有焦慮，21～28分肯定有明顯焦慮，≥29分可能為嚴重焦慮。

1.7.3 左旋多巴用量

首先，催收人員不明確。H公司沒有明確規定應收賬款事后追回是由銷售人員，還是財務人員負責，一般情況下是銷售人員負責，但是公司并未制定完整催收程序，也未采取措施保障欠款收回。

于治療前及治療6、12周計算3組患者LD用量。

1.7.4 安全性指標

觀察治療期間各組不良事件發生率，監測血常規、尿常規、肝功能、腎功能及心電圖。

1.8 統計學方法

采用SPSS20.0統計軟件進行分析。計量資料以±s表示，使用重復測量數據多重比較配對的t檢驗（Bonferroni法），可行每組不同時點的兩兩比較；使用多元方差分析法行不同時點組間比較。計數資料采用卡方檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較

試驗中共脫落11例，其中7例主動退出，3例因依從性差被剔除，1例不能耐受口服中藥，最終完成試驗133例，其中磁刺激治療組43例，中藥治療組44例，綜合治療組46例。3組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

2.2 3組不同時點帕金森病統一評分量表評分比較

與本組治療前比較，磁刺激治療組治療后UPDRSⅠ評分、中藥治療組UPDRSⅡ～Ⅲ評分、綜合治療組UPDRSⅠ～Ⅲ評分明顯降低（P＜0.05）。見表2。

2.3 3組不同時點心肺耦合睡眠質量指標比較

表1 PD合并睡眠障礙患者一般資料3組比較

表2 各組PD合并睡眠障礙患者不同時點UPDRSⅠ～Ⅳ評分比較（±s，分）

表2 各組PD合并睡眠障礙患者不同時點UPDRSⅠ～Ⅳ評分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001

組別 時間 例數 UPDRSⅠ UPDRSⅡ UPDRSⅢ UPDRSⅣ 磁刺激治療組 治療前 43 2.52±1.38 9.52±5.52 14.95±4.55 1.48±1.44 治療6周 43 2.25±1.25 9.05±5.72 13.94±4.52 1.62±1.40 治療12周 43 1.89±1.18* 9.19±5.17 14.88±4.19 1.52±1.50 中藥治療組 治療前 44 1.91±1.44 8.43±4.71 14.35±6.87 1.17±1.40 治療6周 44 1.62±1.40 7.52±4.80 13.15±5.85 1.35±1.73 治療12周 44 1.48±1.60 7.38±4.79* 11.83±7.25* 1.06±1.47 綜合治療組 治療前 46 2.36±1.97 9.56±4.95 12.69±6.09 1.36±1.37 治療6周 46 2.13±1.58 8.71±4.68 11.06±5.25* 1.17±1.24 治療12周 46 1.78±1.36*** 7.73±4.22** 9.80±5.70*** 0.93±1.08

表3 3組PD合并睡眠障礙患者不同時點CPC睡眠質量指標比較（±s）

表3 3組PD合并睡眠障礙患者不同時點CPC睡眠質量指標比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001

組別 時間 例數 SL/min WASOL/h TST/h SE/% 磁刺激治療組 治療前 43 48.50±16.51 0.35±0.20 5.85±0.41 78.00±8.62 治療6周 43 49.48±15.52 0.26±0.15*** 7.05±0.41** 76.77±9.17 治療12周 43 46.78±13.17 0.24±0.15*** 7.26±0.77*** 80.45±6.89 中藥治療組 治療前 44 47.81±17.86 0.35±0.23 6.05±0.46 76.00±9.34 治療6周 44 43.00±19.06 0.37±0.26 6.40±0.30 77.50±7.14 治療12周 44 36.50±16.62* 0.32±0.22 7.23±0.81** 79.38±6.58 綜合治療組 治療前 46 47.64±17.20 0.36±0.21 5.78±0.49 78.24±9.11 治療6周 46 38.25±12.13* 0.25±0.16*** 6.91±0.57** 81.10±7.47 治療12周 46 17.00± 4.84*** 0.22±0.14*** 7.41±0.69*** 86.05±8.64**

2.4 3組不同時點漢密頓焦慮量表評分及漢密頓抑郁量表評分比較

與本組治療前比較，中藥治療組和綜合治療組治療后HAMA評分明顯降低（P＜0.01，P＜0.001），綜合治療組起效更快。與本組治療前比較，磁刺激治療組和綜合治療組治療6、12周HAMD評分較治療前明顯降低（P＜0.05），且隨著療程的延長，療效亦進一步提高。見表4。

表4 3組PD合并睡眠障礙患者不同時點HAMA、HAMD評分比較（±s，分）

表4 3組PD合并睡眠障礙患者不同時點HAMA、HAMD評分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001

組別 時間 例數 HAMA評分 HAMD評分 磁刺激治療組 治療前 43 17.98±7.82 13.57±6.29 治療6周 43 17.48±7.50 12.08±5.61* 治療12周 43 17.78±6.17 11.14±4.73** 中藥治療組 治療前 44 18.31±7.86 13.12±6.20 治療6周 44 17.52±7.69 13.75±6.47 治療12周 44 15.58±6.60** 13.46±6.17 綜合治療組 治療前 46 18.00±7.20 13.68±3.55 治療6周 46 12.25±5.13*** 10.78±2.82** 治療12周 46 12.75±5.64*** 8.94±2.62***

2.5 3組不同時點左旋多巴用量比較

與本組治療前比較，3組治療6、12周LD用量比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 3組PD合并睡眠障礙患者不同時點LD用量比較（±s，mg/d）

表5 3組PD合并睡眠障礙患者不同時點LD用量比較（±s，mg/d）

組別 例數 治療前 治療6周 治療12周 磁刺激治療組 43 392.48±168.67 404.98±173.19 401.74±166.38中藥治療組 44 414.00±231.84 413.83±198.52 433.67±186.95綜合治療組 46 388.84±206.30 389.52±177.21 405.44±212.52

2.6 3組安全性指標比較

3組治療前后血、尿常規及肝、腎功能均無明顯差異。試驗期間磁刺激治療組4例、中藥治療組4例、綜合治療組5例出現腸胃脹氣、惡心反胃等胃腸道反應及輕度眩暈、頭脹。3組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。所有不良反應均較輕，且停藥2周后消失。

3 討論

目前在治療PD運動障礙方面，rTMS的療效尚存爭議[21]，缺乏大樣本的臨床研究。本研究顯示，熟地平顫方在改善PD患者運動障礙方面療效優于單純rTMS治療，rTMS治療對UPDRSⅠ有明顯改善，聯合治療可有效改善PD患者UPDRSⅠ、Ⅱ、Ⅲ評分。睡眠障礙是PD最常見的并發癥之一，研究表明，伴睡眠障礙的PD患者較不伴睡眠障礙者其病情進展、運動及非運動癥狀均更為嚴重[22]。近年來，rTMS作為一項無創技術被廣泛運用于PD的非運動癥狀研究，在治療PD合并抑郁、睡眠障礙的肢體痙攣和疼痛中均取得較好療效[23]。

《靈樞?海論》言“腦為髓之海”，肝腎虧損，陰虛髓減，加之風火痰瘀毒互結，更損髓海。腦主神明，髓海空虛則神明失用，而致不寐。熟地平顫方中熟地黃補腎益精、滋陰養血為君藥；枸杞子、桑寄生補益肝腎、滋陰補血，白芍養肝血、滋肝陰、柔肝氣，為養血濡筋、緩急止顫之良藥，與前兩味共為臣藥；天麻平肝潛陽、熄風止痙，僵蠶可祛風止顫、化痰散結，全蝎集熄風、化痰、祛瘀、通絡于一體，蜈蚣與全蝎共用，可搜風剔絡、鎮驚解痙；丹參養血活血、養心安神助眠，石菖蒲、遠志、天南星豁痰開竅解郁除煩。諸藥合用，共奏滋補肝腎、搜風解毒、通絡散結之功。前期研究表明，熟地平顫方有延緩PD疾病進展的作用[24]。本研究采用基于CPC技術的便攜式睡眠質量監測儀，解決了傳統多導睡眠監測昂貴、復雜、干擾大等制約，較普通測評量表可更加客觀地評價臨床療效，且能詳細記錄患者24 h動態睡眠情況。CPC監測結果顯示，熟地平顫方聯合rTMS治療能夠覆蓋睡眠障礙的大部分細分癥狀，顯著提升PD患者睡眠效率，提高患者生活質量。

本研究顯示，熟地平顫方在PD合并焦慮方面療效顯著，治療12周能夠顯著降低患者HAMA評分；而rTMS治療在PD合并抑郁方面具有良好的療效，這與國內外文獻報道一致[25-26]。二者聯合治療可覆蓋PD患者焦慮和抑郁的大部分細分癥狀。PD患者合并抑郁及焦慮比例較高，是造成睡眠問題的重要因素[27-28]，聯合治療對改善患者的抑郁、焦慮狀態及睡眠障礙亦具有積極的臨床意義。

綜上所述，熟地平顫方聯合rTMS治療PD合并睡眠障礙安全有效，可有效改善患者的運動癥狀與睡眠障礙，有效提高其日常生活功能，無明顯不良反應。