黃龍止咳顆粒治療兒童咳嗽變異性哮喘 多中心隨機對照臨床研究

姜姝婷，胡思源，李新民，鐘成梁，王凱，吳力群， 蔡栩栩，丁櫻，徐勇勝，薛征，萬力生

1.天津中醫藥大學第一附屬醫院/國家中醫針灸臨床醫學研究中心，天津 300381； 2.山東省千佛山醫院，山東 濟南 250014；3.北京中醫藥大學東方醫院，北京 100078； 4.中國醫科大學附屬盛京醫院，遼寧 沈陽 117004；5.河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450000； 6.天津市兒童醫院，天津 300134；7.上海市中醫醫院，上海 200000；8.深圳市兒童醫院，廣東 深圳 518038

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是一種特殊類型的哮喘，以咳嗽為主要或唯一表現，多出現在夜間或清晨，遇冷空氣后加重，無明顯喘息、氣促等癥狀或體征，但存在可逆性的氣道高反應[1-3]。CVA是引起我國兒童慢性咳嗽（病程＞4周）最常見的原因，2012年中國兒童慢性咳嗽病因調查顯示，CVA占41.95%，多見于3～6歲兒童[4]。有研究顯示，30%～50%的CVA患者最終會進展為典型哮喘[5]。黃龍止咳顆粒為已上市中成藥，具有益氣補腎、清肺止咳之功，臨床用于治療支氣管炎、反復呼吸道感染、CVA等證屬肺腎氣虛、痰熱郁肺之咳嗽[6-8]。本研究采用黃龍止咳顆粒治療兒童CVA，觀察其有效性和安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

于2018年3月－2019年9月由天津中醫藥大學第一附屬醫院、山東省千佛山醫院、北京中醫藥大學東方醫院、中國醫科大學附屬盛京醫院、河南中醫藥大學第一附屬醫院、天津市兒童醫院、上海市中醫醫院、深圳市兒童醫院共8家單位共同完成。采用分層區組隨機、雙盲雙模擬、平行對照、多中心臨床研究方法，由SAS v9.3生成隨機分配表，按1∶1比例隨機分為試驗組和對照組，由獨立的第三方人員完成隨機化分配、藥品編盲及應急信件。試驗藥物由各臨床試驗單位中心藥房發放。計劃納入160例受試兒童。本研究經天津中醫藥大學第一附屬醫院醫學倫理委員會審查批準（TYLL2017[Y]字019）。

1.2 西醫診斷標準

參照《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）》[3]制定CVA診斷標準。①咳嗽持續＞4周，常在運動、夜間和/或清晨發作或加重，以干咳為主，不伴有喘息；②臨床上無感染征象，或經較長時間抗生素治療無效；③抗哮喘藥物診斷性治療有效；④排除其他原因引起的慢性咳嗽；⑤支氣管激發試驗陽性和/或峰流速日間變異率（連續監測2周）≥13%；⑥個人或一、二級親屬有特應性疾病史，或變應原檢測陽性。其中①～④項為診斷基本條件。

1.3 中醫診斷標準

參考《中醫兒科臨床診療指南?小兒咳嗽變異性哮喘（制訂）》[9]、《中藥新藥用于咳嗽變異性哮喘的臨床研究技術指導原則（征求意見稿）》[10]制定中醫診斷標準。主癥：咳嗽陣作。兼癥：①肺腎氣虛證。倦怠乏力，汗出易感，四肢不溫，夜間多尿或尿頻，舌淡，苔薄白，脈沉弱或無力。②痰熱郁肺證。痰黏或黃稠，口干欲飲，舌紅，苔黃或膩，脈弦滑。主癥必備，兼肺腎氣虛證和痰熱郁肺證癥狀及舌脈各至少2項，即可明確診斷。

1.4 納入標準

①符合上述診斷標準；②年齡3～13歲，性別不限；③監護人對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.5 排除標準

①感染后咳嗽、嗜酸粒細胞性支氣管炎、胃食管反流性咳嗽、心因性咳嗽、藥物誘發性咳嗽、耳源性咳嗽及先天性呼吸道疾病、異物吸入、特定病原體引起的呼吸道感染、遷延性支氣管炎等所致慢性咳嗽，單純的上氣道咳嗽綜合征、過敏性咳嗽者；②入組前2周曾使用哮喘控制治療如吸入糖皮質激素、白三烯調節劑、長效β2受體激動劑、緩釋茶堿，及全身糖皮質激素，可能嚴重影響有效性評價者；③對試驗用藥物及其組成成分過敏者；④合并心、肝、腎、血液等系統嚴重疾病者；⑤試驗前3個月參加過其他臨床試驗者；⑥研究者認為不宜參加本臨床試驗者。

1.6 治療方法

試驗組予黃龍止咳顆粒（濟川藥業集團有限公司，批號170514，3 g/袋），3歲3 g/次，4～7歲6 g/次，8～13歲9 g/次，3次/d，開水沖服。孟魯司特鈉咀嚼片模擬劑（由糊精、淀粉、食用色素、矯味劑組成，外觀為淺黃色橢圓形片，濟川藥業集團有限公司，批號N010153），1次/d，睡前口服。對照組予孟魯司特鈉咀嚼片（杭州默沙東制藥有限公司，濟川藥業集團有限公司提供，批號R005448，5 mg/片），3～5歲4 mg/次，6～13歲5 mg/次，黃龍止咳顆粒模擬劑（由糊精、淀粉、食用色素、矯味劑組成，外觀為棕黃色顆粒，濟川藥業集團有限公司，批號180745，3 g/袋），用法用量同試驗組。2組均連續治療4周。

試驗過程中如咳嗽癥狀嚴重影響患兒睡眠或日常生活時，可臨時按需吸入短效β2受體激動劑（SABA，申辦方統一提供硫酸沙丁胺醇氣霧劑或霧化吸入溶液），并如實記錄使用撳數，不得合并使用其他可能影響療效判定的治療藥物，如糖皮質激素、長效β2受體激動劑、長效抗膽堿能藥物、茶堿類、口服SABA，及具有平喘作用的中藥湯劑和中成藥。

1.7 觀察指標

1.7.1 咳嗽癥狀嚴重程度評分

于治療前及治療1、2、4周參照《咳嗽的診斷與治療指南（2015版）》[1]進行咳嗽癥狀嚴重程度評分，評分標準見表1。

表1 咳嗽癥狀嚴重程度評分標準

1.7.2 中醫證候評分

于治療前及治療2、4周，參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[11]進行中醫證候評分。按照癥狀的無、輕、中、重程度，日間咳嗽、夜間咳嗽分別計0、2、4、6分，倦怠乏力、四肢不溫、夜尿頻多、痰黏或黃稠、口干欲飲分別計0、1、2、3分。各項得分之和為中醫證候積分。

1.7.3 肺功能指標

于治療前后檢測2組患者第1秒用力呼氣量（FEV1）、用力肺活量（FVC）及FEV1/FVC。

1.7.4 安全性指標

治療過程中監測可能發生的臨床不良事件。于治療前后觀察2組患者的生命體征、血常規、尿常規、肝功能、腎功能、心電圖，若治療前正常、治療后異常者，應定期復查至隨訪終點。

1.8 療效標準

1.8.1 疾病控制標準

于治療1、2、4周評價疾病控制情況。參照《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）》[3]及文獻[12]制定疾病控制標準。控制：無活動受限（＜2次/周），無夜間癥狀，無緩解藥及急診需求；部分控制：1周內活動受限≥2次/周，或有夜間癥狀，或有緩解藥及急診需求；未控制：1周內出現2項及以上部分控制癥狀。總控制率（%）＝（控制例數＋部分控制例數）÷總例數×100%。

1.8.2 中醫療效標準

于治療2、4周進行中醫療效評價。參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[11]制定中醫療效標準。臨床痊愈：積分減分率≥90%；顯效：70%≤積分減分率＜90%；有效：30%≤積分減分率＜70%；無效：積分減分率＜30%。積分減分率（%）＝（治療前中醫證候積分－治療后中醫證候積分）÷治療前中醫證候積分×100%。總有效率（%）＝（臨床痊愈例數＋顯效例數＋有效例數）÷總例數×100%。

1.9 統計學方法

采用SAS v9.3統計軟件進行分析。計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗。若考慮基線等重要非處理因素的影響，采用協方差分析。計數資料以例數及百分比表示，組間比較采用卡方檢驗、Fisher精確概率法。等級資料組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。若考慮到中心或其他因素的影響，采用CMH卡方檢驗、Logistic回歸分析。假設檢驗均采用雙側檢驗，檢驗水準α＝0.05。有效性結論基于全分析集（FAS）、符合方案數據集（PPS）的分析結果，安全性結論基于安全性數據集（SS）。

2 結果

2.1 研究完成情況與數據集劃分

本研究共納入160例受試兒童，試驗組、對照組各80例。160例患兒均進入FAS、SS（試驗組、對照組各80例）；由于合并用藥、藥物依從性、病例脫落等原因，最終147例患兒進入PPS（試驗組72例，對照組75例）。

2.2 2組一般資料比較

PPS分析顯示，2組一般資料除性別外，其余人口學資料（身高、體質量、年齡）、一般臨床資料（病史情況、合并疾病、合并用藥、療效性相關指標等）比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表2。FAS分析顯示，2組一般資料比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

表2 CVA患兒一般資料2組比較（PPS）

2.3 2組疾病控制情況比較

治療1、2、4周，2組疾病總控制率比較差異無統計學意義（P＞0.05），PPS、FAS分析結論一致。治療4周總控制率，考慮基線因素的Logistic回歸分析結果，組間比較差異無統計學意義（P＞0.05），2組控制率率差（試驗組－對照組）及其可信區間為3.50%（-7.82%，14.82%），提示試驗組非劣于對照組，PPS、FAS分析結論一致。見表3。

表3 治療不同時點2組CVA患兒疾病控制情況比較[PPS，例（%）]

2.4 2組中醫療效比較

治療2、4周，2組總有效率比較差異無統計學意義（P＞0.05），PPS、FAS分析結論一致。見表4。

表4 治療不同時點2組CVA患兒中醫療效比較[PPS，例（%）]

2.5 2組咳嗽癥狀嚴重程度評分比較

治療1、2、4周，2組咳嗽癥狀嚴重程度評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；2組治療4周與基線差值比較差異無統計學意義（P＞0.05）。PPS、FAS分析結論一致。見表5。

表5 CVA患兒治療不同時點咳嗽癥狀嚴重程度評分2組比較 （PPS，±s，分）

表5 CVA患兒治療不同時點咳嗽癥狀嚴重程度評分2組比較 （PPS，±s，分）

時點 試驗組（72例） 對照組（75例） t值 P值 治療1周 2.68±1.22 2.59±1.25 0.46 0.65 治療2周 1.69±1.22 1.80±1.12 0.55 0.58 治療4周 0.82±0.98 0.72±0.89 0.64 0.52 治療4周與基線差值 2.86±0.09 2.91±0.09 0.66

2.6 2組治療后中醫證候評分比較

2組治療后中醫證候評分比較差異無統計學意義（P＞0.05），PPS、FAS分析結論一致。見表6。

表6 CVA患兒治療后中醫證候評分2組比較（PPS，±s，分）

表6 CVA患兒治療后中醫證候評分2組比較（PPS，±s，分）

項目 試驗組（72例） 對照組（75例） t值 P值 日間咳嗽 0.72±0.97 0.88±1.05 0.95 0.35 夜間咳嗽 0.28±0.70 0.29±0.71 0.13 0.89 倦怠乏力 0.15±0.36 0.21±0.44 0.90 0.37 四肢不溫 0.04±0.20 0.08±0.27 0.97 0.34 夜尿頻多 0.03±0.17 0.05±0.23 0.78 0.44 痰黏或黃稠 0.10±0.30 0.16±0.40 1.07 0.29 口干欲飲 0.17±0.38 0.12±0.33 0.81 0.42

2.7 2組治療后肺功能比較

2組治療后肺功能比較差異無統計學意義（P＞0.05），PPS、FAS分析結論一致。見表7。

表7 2組CVA患兒治療后肺功能比較（PPS，±s）

表7 2組CVA患兒治療后肺功能比較（PPS，±s）

組別 例數 FEV1/L FVC/L FEV1/FVC/%試驗組 70 1.40±0.49 1.50±0.52 93.89±4.67 對照組 73 1.40±0.44 1.51±0.51 94.33±3.37 t值 0.08 0.02 0.66 P值 0.94 0.98 0.51

2.8 安全性分析

對照組報告2例不良事件（2.50%），其中判斷為不良反應1例（1.25%）。2組不良事件及不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。2組實驗室檢查及生命體征指標比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

臨床上，一旦明確診斷CVA，則按哮喘長期規范治療，一般選用吸入糖皮質激素（如布地奈德），或口服白三烯受體拮抗劑（如孟魯斯特鈉），或兩者聯合治療[2]。布地奈德療效較好，但停藥后患兒復發情況較為嚴重。孟魯司特鈉能夠抑制氣道嗜酸粒細胞浸潤，改善支氣管痙攣現象，抑制致炎物質產生，繼而達到治療效果，不良反應少，可作為治療輕度持續哮喘的一線用藥。文獻研究顯示，中醫治療兒童CVA具有較好的臨床療效，可顯著改善咳嗽癥狀，縮短咳嗽消失時間，提高臨床有效率，且用藥安全，不良反應少[13-14]。

黃龍止咳顆粒中黃芪益氣固表，地龍清熱平喘，淫羊藿補腎助陽，桔梗止咳化痰、利氣寬胸，炙麻黃宣肺平喘，山楂收斂降氣，葶藶子瀉肺平喘。諸藥合用，共奏益氣補腎、清肺止咳之功。本研究表明，黃龍止咳顆粒治療兒童CVA在疾病控制方面非劣于孟魯司特鈉咀嚼片，能夠有效控制CVA癥狀，具有減輕咳嗽癥狀嚴重程度，提升肺功能，改善肺腎氣虛、痰熱郁肺證相關癥狀的作用。此外，患兒服用黃龍止咳顆粒后并未出現不良事件，提示該藥臨床應用的安全性較好。