載藥微球化療栓塞治療不可切除軟組織肉瘤初步療效分析

李 臻， 石 洋， 孫振昌， 王彩鴻， 葛乃建， 李 鑫， 紀(jì) 坤， 詹鵬超，韓新巍

軟組織肉瘤（soft tissue sarcoma，STS）是一組源于黏液、纖維、脂肪、平滑肌、滑膜、橫紋肌及血管和淋巴管等結(jié)締組織的惡性腫瘤，臨床罕見(jiàn)，治療棘手。STS可發(fā)生于任何年齡人群，男性略多于女性，青少年患者惡性程度較高［1］。最常見(jiàn)部位為下肢，肺轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)。外科手術(shù)為治療首選，對(duì)于不可切除性STS，目前尚缺少有效的治療方法［2-3］。載藥微球化療栓塞（drug-eluting bead TACE，DEB-TACE）是腫瘤栓塞治療方法的革新，在精準(zhǔn)栓塞腫瘤血管床的同時(shí)，還可以緩釋加載的化療藥物，臨床應(yīng)用初見(jiàn)成效［4］。目前有關(guān)DEB-TACE臨床應(yīng)用的文獻(xiàn)報(bào)道多集中在肝、肺惡性腫瘤領(lǐng)域，而有關(guān)DEB-TACE治療肉瘤的研究報(bào)道較少［5-6］?，F(xiàn)對(duì)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院行DEB-TACE治療的12例軟組織肉瘤患者臨床資料作一總結(jié)、分析，為臨床提供借鑒。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 臨床資料 回顧性分析2017年4月—2019年4月在我科收治的12例經(jīng)DEB-TACE治療的STS患者的臨床資料，其中男5例，女7例，中位年齡52歲（29～78歲）。12例患者術(shù)前均經(jīng)病理學(xué)確診，包括平滑肌肉瘤5例、未分化梭形細(xì)胞肉瘤2例、骨外間葉組織軟骨肉瘤2例，腺泡狀軟組織肉瘤、惡性孤立性纖維肉瘤、脂肪肉瘤各1例，12例患者病灶數(shù)目共24個(gè)，病灶最大直徑范圍為30～185 mm。既往有外科切除史者5例（其中2次以上者4例）、傳統(tǒng)TACE治療者1例、全身化療者3例、放療者2例、靶向治療者1例。體力狀態(tài)（ECOG）評(píng)分0～2，其中ECOG評(píng)分為2的患者5例，12例患者均接受DEB-TACE介入治療，臨床基線資料（見(jiàn)表1）。

1.1.2 手術(shù)器械 5 F Cobra導(dǎo)管、RH導(dǎo)管及椎動(dòng)脈導(dǎo)管（庫(kù)克，美國(guó)）、5 F鞘管、0.035英寸親水膜導(dǎo)絲及2.7 F微導(dǎo)管系統(tǒng)（泰爾茂，日本）、CalliSpheres載藥微球（直徑100～300μm及300～500μm）及罌粟乙碘油（恒瑞，江蘇），PVA顆粒及明膠海綿微粒（艾力康，杭州）。

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前準(zhǔn)備 完善影像學(xué)檢查（CT/MRI平掃+增強(qiáng)掃描）、實(shí)驗(yàn)室檢查、病理活檢等，明確診斷。簽署手術(shù)知情同意書(shū)。

表1 臨床基線資料

1.2.2 載藥微球配制 術(shù)前30 min開(kāi)始配制：①以20 mL注射器將載藥微球全部抽出，然后將注射器豎立放置2～3 min，使微球沉降、分層，去除上清液；②用注射用水將化療藥物完全溶解后抽入10 mL注射器；③微球與化療藥物混合進(jìn)行載藥，載藥時(shí)間約30 min，每5 min搖勻1次，共6次；④載藥微球吸附、加載藥物完畢，按1∶1加入高濃度非離子型對(duì)比劑，搖勻靜置5 min，接三通管及另一注射器備用。

1.2.3 介入手術(shù)操作 以Seldingers法穿刺右股動(dòng)脈，根據(jù)不同病變部位選擇合適的導(dǎo)管，導(dǎo)絲配合下插管行相關(guān)血管造影，確定腫瘤供血?jiǎng)用}，導(dǎo)管或微導(dǎo)管進(jìn)一步超選入靶血管。載藥可根據(jù)腫瘤病理類型選擇吡柔比星（THP）、吉西他濱或三氧化二砷（ATO）。術(shù)中出現(xiàn)動(dòng)靜脈瘺者，先以適量粒徑350～560μm的明膠海綿微粒或PVA顆粒栓塞瘺口，而后經(jīng)導(dǎo)管緩慢推注DEB直至造影提示腫瘤血管床消失。根據(jù)腫瘤大小、位置及血供情況選擇粒徑100～300μm或300～500μm的DEB，DEB栓塞完畢后復(fù)查造影若仍有腫瘤染色，可追加適量明膠海綿、PVA及碘油等其它栓塞劑，直至腫瘤染色消失。

1.2.4 術(shù)后處理 針對(duì)患者術(shù)后栓塞后綜合征給予鎮(zhèn)痛、止咳、化痰、預(yù)防感染等對(duì)癥治療。根據(jù)患者病情需要（如腫瘤有殘存、復(fù)發(fā)或存在其他部位轉(zhuǎn)移）配合口服阿帕替尼（500 mg/d）、全身化療、放射性粒子植入等治療（表1）。

1.2.5 療效評(píng)價(jià) 對(duì)比分析患者術(shù)前及術(shù)后1、3、6、12月個(gè)影像學(xué)資料，按照mRECIST［7］評(píng)價(jià)療效，分為CR、PR、SD、PD，總有效率為CR+PR；記錄無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS），并計(jì)算PFS率和OS率。

1.2.6 安全性 比較患者治療前與治療后1周、1個(gè)月、3個(gè)月的血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能等指標(biāo)，觀察有無(wú)嚴(yán)重不良事件（AE）發(fā)生。

1.2.7 隨訪 術(shù)后1、3、6、12個(gè)月等分別進(jìn)行隨訪，采用門(mén)診復(fù)診、電話或相結(jié)合的方式。隨訪時(shí)間4～23個(gè)月，無(wú)失訪。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料首先檢驗(yàn)其正態(tài)性，符合正態(tài)分布的資料采用（±）表示，用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)采用重復(fù)測(cè)量方差分析；計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確分析；PFS和OS分析用Kaplan-Meier法；以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血管造影

12例患者動(dòng)脈造影顯示均為富血供腫瘤。腫瘤供血?jiǎng)用}主要有支氣管及肋間動(dòng)脈、腰動(dòng)脈、肝固有動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈、脾動(dòng)脈等。

2.2 療效評(píng)價(jià)

12例患者DEB-TACE手術(shù)28例次，均獲成功。中位隨訪時(shí)間14.5個(gè)月（4～23個(gè)月）。術(shù)后1、3、6和12個(gè)月客觀緩解率（ORR）分別為75.0%、75.0%、66.7%、58.3%（表2）；中位PFS為11.5個(gè)月（3～23個(gè)月），術(shù)后6、12個(gè)月OS率和PFS率分別為91.7%和66.7%、83.3%和58.3%（如表2）。12例患者病灶數(shù)目為24個(gè)，術(shù)后1、3、6、12個(gè)月局部腫瘤的ORR分別為79.2%（19/24）、83.3%（20/24）、78.3%（18/23）、72.7%（16/22），局部腫瘤中位PFS為17.5個(gè)月（3～23個(gè)月）。1例左下肢軟組織肉瘤患者術(shù)后16個(gè)月死于肺、腦等多發(fā)轉(zhuǎn)移；1例十二指腸肉瘤患者因合并結(jié)直腸癌多發(fā)轉(zhuǎn)移，術(shù)后9個(gè)月死于多臟器衰竭；1例腹腔軟組織肉瘤患者，既往病程長(zhǎng)達(dá)15年，系腫瘤晚期多發(fā)轉(zhuǎn)移，術(shù)后4個(gè)月死于惡病質(zhì)。（圖1～3）

表2 按患者例數(shù)療效評(píng)價(jià)

2.3 不良反應(yīng)

所有患者隨訪期間血常規(guī)、肝腎功能等血生化指標(biāo)均無(wú)明顯異常（P＞0.05）。術(shù)后主要不良反應(yīng)是栓塞后綜合征（惡心、嘔吐、疼痛、發(fā)熱等），參照CTCAE通用不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)等級(jí)，所有患者均未出現(xiàn)3/4級(jí)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)以疼痛最常見(jiàn)（表3），給予對(duì)癥治療1～3 d后緩解；隨訪期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重AEs（異位栓塞、壞死感染等）。

3 討論

STS病理類型繁多，以未分化多形性肉瘤最多見(jiàn)，其次是脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤［8］。50%～60%發(fā)生于肢體，易遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，以肺最常見(jiàn)，其次為骨、肝和腦。主要診斷方法依靠影像學(xué)，確診需病理活檢［9］。超聲檢查（US）可作為肉瘤初步篩查的手段；CT及MRI是鑒別診斷、分期、手術(shù)治療方案制訂、術(shù)后隨訪首選的影像檢查方法。放射性核素顯像可判斷術(shù)后有無(wú)殘留、復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［1］。外科手術(shù)是STS首選治療方法［10］，但術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移影響預(yù)后。術(shù)前放、化療在一定程度上提高了保肢手術(shù)成功率，但療效低、不良反應(yīng)大使新輔助化療再次陷入困境。介入行局部灌注栓塞，既可提高局部藥物濃度，又可使腫瘤缺血、壞死，快速減輕瘤負(fù)荷［11-12］，是目前中晚期惡性腫瘤主流治療方法。

圖1 患者男，29歲，肝脾肺占位診治過(guò)程圖像

圖2 患者總生存曲線

圖3 患者無(wú)進(jìn)展生存曲線

表3 術(shù)后不良反應(yīng)

cTACE治療方案較早并廣泛用于中晚期肝癌的治療，療效肯定，并被寫(xiě)入治療指南［13-14］，但碘化油乳劑可導(dǎo)致藥物沉積和進(jìn)入血液循環(huán)，增加全身不良反應(yīng)；其他顆粒性栓塞劑如明膠海綿、PVA等形態(tài)不均、粒徑大小不等，難以徹底栓塞腫瘤靶血管。CalliSpheres載藥微球是一種國(guó)產(chǎn)新型栓塞劑，理化性質(zhì)較好，既能徹底、精準(zhǔn)栓塞腫瘤血管床［4］，又可吸附、緩釋化療藥物，提高局部藥物濃度，降低全身不良反應(yīng)，理論上較傳統(tǒng)栓塞劑有明顯優(yōu)勢(shì)［15-16］。目前關(guān)于DEB-TACE的臨床應(yīng)用報(bào)道，多以原發(fā)性肝癌、肝轉(zhuǎn)移癌為主［17-18］，有關(guān)肝外腫瘤應(yīng)用報(bào)道較少［5-6，19］。本組12例患者均為STS，原發(fā)灶位于四肢、腹膜后以及肝、子宮等多個(gè)器官，瘤體巨大，且多伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無(wú)外科指證或曾多次外科手術(shù)復(fù)發(fā)，決定行局部栓塞治療，近期療效滿意。術(shù)中載藥吡柔比星、吉西他濱或三氧化二砷，栓塞完畢后復(fù)查造影若仍有腫瘤染色，可追加適量碘化油或明膠海綿微?；騊VA顆粒，直至腫瘤染色消失，后續(xù)配合全身治療，以期取得良好療效。

康建平等［20］報(bào)道21例甲磺酸阿帕替尼治療晚期難治性骨與軟組織肉瘤，ORR和DCR分別為9.5%和42.8%，mPFS為8個(gè)月，mOS為14個(gè)月；Jiang等［21］報(bào)道了cTACE治療晚期骨軟組織肉瘤的臨床療效，晚期滑膜肉瘤、纖維肉瘤、平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤的mOS分別為21.7、21.2、19.0和31.5個(gè)月，ORR為31.6%，1年OS率71.5%；Ni等［5］報(bào)道10例DEB-TACE治療晚期不可切除軟組織肉瘤初步療效，ORR和DCR分別為30%和70%，1年OS率90%，mPFS為9.5個(gè)月，mOS為21.0個(gè)月。在本研究中，12例患者ORR和DCR分別為58.3%和83.3%，1年OS率為83.3%，mPFS為11.5個(gè)月，提示采用以DEB-TACE為主的綜合治療，可延長(zhǎng)患者PFS，提高疾病緩解率，與聯(lián)合阿帕替尼能提高DEB-TACE療效有關(guān)，本研究中有4例患者術(shù)后聯(lián)合靶向治療，隨訪17～23個(gè)月，總體療效為1例CR，3例PR，病情控制良好，但仍需更多研究進(jìn)一步證實(shí)。

本研究共行28次DEB-TACE，例均2.3次，其中10例患者行2次及以上。本研究中12例STS均血供豐富且部分腫瘤惡性程度較高，腫瘤殘余活性易新生血管，使腫瘤繼續(xù)生長(zhǎng)、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，因此徹底栓塞及按需栓塞是必要的，達(dá)到抑制腫瘤新生血管、控制病灶的目的。此外，以DEB-TACE為主的綜合治療相關(guān)研究正逐步開(kāi)展［22-23］，臨床應(yīng)根據(jù)患者情況個(gè)體化制定治療策略。

本研究12例患者均為富血供腫瘤，術(shù)中需注意超選擇插管，以精準(zhǔn)栓塞腫瘤，不能遺漏寄生血管導(dǎo)致腫瘤栓塞不全而影響療效［24］。微球粒徑的選擇一定程度影響栓塞療效。理論上微球直徑越小，腫瘤壞死越明顯，栓塞療效越好；但并發(fā)癥亦隨之增加，如壞死感染、異位栓塞等。因此需把握療效與風(fēng)險(xiǎn)之間的平衡。特別強(qiáng)調(diào)，本研究中2例患者病灶位于肺部，術(shù)中要注意支氣管動(dòng)脈、肋間動(dòng)脈多角度造影，排除脊髓動(dòng)脈共干，避免造成脊髓栓塞［25］；此外，肺部腫瘤供血可能存在“危險(xiǎn)吻合”［26］，栓塞時(shí)可導(dǎo)致腦栓塞等異位栓塞，因此選擇粒徑300～500μm微球相對(duì)安全。腹膜后腫瘤供血?jiǎng)用}可能與腸道血管共干，本研究中2例患者術(shù)中造影未發(fā)現(xiàn)與腸道血管共干，但對(duì)于共干的患者，術(shù)中應(yīng)注意超選擇避開(kāi)腸道血管；如果不能避開(kāi)腸道血管，可利用富血供腫瘤的虹吸作用，同時(shí)也應(yīng)選擇300～500μm相對(duì)安全規(guī)格的微球。

總之，對(duì)于STS的治療，多學(xué)科綜合治療已成為共識(shí)［27］。外科手術(shù)雖是治療首選，但創(chuàng)傷大，影響患者生活質(zhì)量［28］。DEB-TACE技術(shù)微創(chuàng)，療效肯定，可重復(fù)性強(qiáng)，能短期快速降低腫瘤負(fù)荷，提高保肢率；術(shù)后配合全身治療可降低腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率［29-31］。