姜黃素的生物活性及其調節(jié)動物腸道黏膜屏障功能的分子機制

阮 棟 王一冰 蔣守群 鄭春田

(廣東省農業(yè)科學院動物科學研究所，畜禽育種國家重點實驗室，農業(yè)部華南動物營養(yǎng)與飼料重點實驗室，廣東省畜禽育種與營養(yǎng)重點實驗室，廣州 510640)

腸道作為機體抵御外來異源物質的第一道屏障，對機體內環(huán)境穩(wěn)態(tài)的維持起重要作用。腸道上皮組織是腸道防御屏障中最大的一類，一旦腸上皮細胞或免疫細胞的穩(wěn)態(tài)受到破壞，腸道菌群失調，會使得機體容易感染病菌，引發(fā)炎癥性腸病。近年來，由病毒入侵、細菌感染、霉菌毒素中毒、飼料脂肪氧化酸敗以及惡劣飼養(yǎng)環(huán)境等導致的腸道性疾病日益嚴重。同時，長期不規(guī)范使用抗生素和化學藥物導致藥物殘留及抗生素耐藥等給畜禽治療帶來困難，并危害人類健康。目前，隨著我國在畜禽飼料中全面禁止使用抗生素條例的實施，研發(fā)飼用抗生素的替代品是必然趨勢。姜黃素是一種天然植物多酚類物質，來源廣泛，具有抗氧化、抗細胞凋亡、抗炎、免疫調節(jié)和代謝調控等生物學功能[1]；其生物活性多樣，被認為是綠色、安全、高效的飼料添加劑，具有良好的應用前景。近年來，研究表明，姜黃素可劑量依賴性抑制腸上皮細胞雷帕霉素靶蛋白復合體1(mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1)的活化，并降低腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)誘導的環(huán)氧合酶2表達，從而緩解腸道炎癥[2]。姜黃素可抑制由白細胞介素(interluekin，IL)-1α誘導的人結腸癌細胞Caco-2上皮屏障通透性增加[3]。姜黃素通過調節(jié)腸道屏障系統(tǒng)的細胞旁路通透性來恢復腸道屏障功能[4]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素對腸道菌群結構的調節(jié)以及腸道菌群對姜黃素的生物轉化是其發(fā)揮功能作用的關鍵[5-6]。因此，本文主要介紹姜黃素對動物疾病的治療作用，并通過對動物腸道健康、應用小鼠等動物模型的相關研究，綜述了姜黃素的生物活性及其調節(jié)動物腸道黏膜屏障功能的分子機制，以期為畜禽產業(yè)的健康可持續(xù)發(fā)展提供理論依據(jù)。

1 姜黃素及其代謝產物

1.1 姜黃素的結構和理化性質

姜黃素是從姜科植物姜黃(Curcuminlonga)和天南星科(Araceae)植物根莖中提取的一種天然多酚類或二酮類化合物。姜黃素的化學結構如圖1所示，其分子式為C21H20O6，相對分子質量為368.37。姜黃素為橙黃色結晶粉末，有特殊辛辣味，熔點為183 ℃，難溶于水和乙醚，易溶于乙醇和二甲基亞砜等有機溶劑。姜黃素是由2個鄰甲基化的酚以及1個β-二酮基組成，在酸性介質中呈淡黃色，在堿性介質中呈紅褐色。姜黃素具有光敏感性，見光很容易降解。姜黃中的主要成分為姜黃素約占姜黃總量的70%，除了姜黃素之外，還包含2種衍生物：去甲氧基姜黃素和雙去甲氧基姜黃素[7]。

圖1 姜黃素的化學結構

1.2 姜黃素在動物體內的吸收與代謝

姜黃素的吸收、代謝及組織分布對其活性的發(fā)揮至關重要。姜黃素作為親脂性的多酚類物質，極不溶于水，口服生物利用率低，容易迅速代謝成非活性代謝物。采用膠束、脂質體、磷脂復合物、微乳劑、納米乳劑、固體脂質納米載體、無定形納米顆粒、生物聚合納米顆粒和微凝膠等傳遞系統(tǒng)能提高姜黃素的生物學利用率[8-11]。姜黃素主要以生物還原作用生成四氫姜黃素、六氫姜黃素和八氫姜黃素。姜黃素可與氧綴合成姜黃素葡萄糖苷酸和姜黃素硫酸鹽，或六氫姜黃素醇化形成六氫姜黃醇，最后通過膽汁排泄形成少量二氫阿魏酸和微量阿魏酸[12](圖2)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素的潛在生物學功能可能不一定取決于其生物利用率，相反可能來自于它對胃腸道健康和功能的積極影響。姜黃素會影響腸道菌群結構、調節(jié)腸道通透性、減少胃腸道的炎癥和氧化應激；并對細菌、寄生蟲和真菌感染產生影響[5-6，13-15]。同時，姜黃素受動物腸道菌群的生物轉化，許多代謝產物具有比親本姜黃素更強的藥理活性和更高的生物利用率[14]。與親本姜黃素相比，四氫姜黃素和八氫姜黃素可與細胞色素酶CYP2E1活性位點結合抑制其活性，同時激活抗氧化信號通路，具有更優(yōu)異的抗氧化活性[16]。四氫姜黃素和八氫姜黃素能減少小鼠結腸核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)以及環(huán)氧合酶2和誘導型一氧化氮合酶的表達，抑制作用效果更好；六氫姜黃素對環(huán)氧合酶2的抑制活性明顯低于親本姜黃素[17-18]；而去甲氧基姜黃素具有更強的體內穩(wěn)定性和抗炎特性[19]。因此，腸道菌群轉化的代謝產物及其降解產物應被視為鑒定姜黃素生物活性分子的重要來源。這可以進一步解釋姜黃素的低生物利用率與通常報道的治療效果之間的矛盾。鑒于不同物種之間腸道微生物結構的不同，因此，研究確定姜黃素在不同動物不同生理條件下體內代謝、轉化以及生物利用率是否存在差異，對姜黃素相關作用機制的研究及應用具有指導意義。

Curcumin：姜黃素；Curcumin sulphate：姜黃素硫化物；Dihydrocurcumin：二氫姜黃素；Bicyclopentadione：環(huán)戊二烯；Tetrahydrocurcumin：四氫姜黃素；Curcumin glucuronide：姜黃素葡萄糖醛酸；Hexahydrocurcumin：六氫姜黃素；Hexahydrocurcuminol：六氫姜黃醇；Dihydroferulic acid：二氫阿魏酸；Ferulic acid：阿魏酸。

2 姜黃素調節(jié)腸道黏膜屏障功能的分子機制

2.1 姜黃素通過Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關蛋白1(Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1)-核因子E2相關因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2)-抗氧化反應元件(antioxidant response element，ARE)信號改善腸道黏膜屏障

Nrf2是轉錄因子家族成員，是細胞氧化還原反應中最強的轉錄調控因子，通過與ARE相互作用，調節(jié)細胞內的氧化還原穩(wěn)態(tài)[20]。動物胃腸道是活性氧(reactive oxygen species，ROS)的主要來源，ROS增多時，機體自身激活Nrf2-ARE信號通路，誘導下游相關抗氧化蛋白/酶和Ⅱ相代謝酶表達，緩解機體氧化應激[21]。腸道屏障功能對維持動物胃腸道的健康穩(wěn)定狀態(tài)至關重要，研究顯示Nrf2在維持腸道黏膜屏障完整性中起重要作用[22]。Wang等[23]研究表明，姜黃素可通過誘導血紅素氧合酶1轉錄激活改善過氧化氫(H2O2)介導的人腸上皮細胞緊密連接和腸黏膜屏障功能受損。飼糧添加200 mg/kg的姜黃素可通過Keap1-Nrf2途徑改善宮內生長受限仔豬空腸抗氧化功能，從而進一步改善空腸緊密連接和免疫功能，緩解宮內生長受限仔豬空腸氧化應激[24]。此外，飼糧添加400或800 mg/kg的姜黃素提高了1～21日齡北京鴨空腸黏膜抗氧化酶活性，并降低DNA損傷的標志物8-羥基脫氧鳥苷和脂質過氧化物丙二醛含量，血紅素氧合酶1和核因子Nrf2表達上調[25]。研究報道，從姜黃中分離出的184種致毒性的化合物中，發(fā)現(xiàn)姜黃素及其衍生物可能引起劑量依賴性肝毒性[26]。Qiu等[27]評估了姜黃素對小鼠的亞慢性毒性效果，結果表明，高劑量的姜黃素誘導小鼠產生ROS并使超氧化物歧化酶和谷胱甘肽硫轉移酶活性降低。過量或長期攝入姜黃素可能通過氧化應激、炎癥和代謝紊亂引發(fā)機體代謝失衡。迄今為止，姜黃素對動物毒性作用特別是對胃腸道副作用的報道非常少，因此確定姜黃素是否安全及其在畜禽飼料中適宜添加量至關重要。近年來研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物代謝物可通過激活芳香基芳烴受體(aryl hydrocarbon receptor，AhR)-Nrf2依賴性途徑上調緊密連接蛋白表達，增強腸道黏膜屏障功能[28]。越來越多的研究表明，姜黃素對腸道菌群具有有益作用，有利于益生菌菌群的生長，并減少有害菌菌株含量[6，29-30]。目前關于姜黃素對畜禽具體的抗氧化作用機制仍不十分明確，姜黃素是否通過調節(jié)腸道微生物代謝，激活AhR-Nrf2途徑改善腸道屏障功能未見報道。

2.2 姜黃素通過抗細胞凋亡途徑改善腸道黏膜屏障

細胞凋亡或程序性細胞死亡對大多數(shù)細胞生物的正常功能和存活必不可少。目前認為，細胞凋亡可分為死亡受體途徑、線粒體途徑和內質網(wǎng)途徑。近年來研究表明，姜黃素可通過抗凋亡機制降低細胞色素C和半胱天冬酶3表達以及提高線粒體B細胞淋巴瘤2(B-cell lymphoma 2，Bcl2)家族中抗凋亡蛋白表達抑制氧化應激誘導的腸上皮細胞凋亡，保護腸黏膜屏障功能[31]。在X射線誘導的小鼠腸黏膜損傷模型中，姜黃素可上調抗凋亡基因Bcl2的轉錄及蛋白表達，抑制凋亡相關半胱天冬酶3的活化，減輕腸上皮細胞凋亡[32]。Kim等[33]研究報道，姜黃素可以降低脫氧核苷酸末端轉移酶介導的dUTP缺口末端標記(terminal dexynucleotidyl transferase-mediated dUTP nick end labeling，TUNEL)樣性DNA片段和凋亡相關蛋白水平，阻斷革蘭氏陰性菌創(chuàng)傷弧菌(Vibriovulnificus)引發(fā)宿主胃腸細胞凋亡。線粒體能量代謝是細胞最基本、最重要的活動之一。有研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素作為脂溶性物質可以特異性的富集于線粒體中，維持細胞能量代謝、細胞保護和生物合成，緩解應激源導致的腸上皮細胞氧化損傷。Ruan等[34]報道，姜黃素可抑制赭曲霉毒素A誘導的北京鴨空腸黏膜凋亡相關基因的表達，并下調線粒體轉錄因子A、B1和B2的mRNA表達水平，提高空腸黏膜緊密連接蛋白的表達。以上研究揭示，姜黃素可通過線粒體途徑調控細胞凋亡，緩解腸黏膜細胞凋亡造成的腸道通透性增加及其屏障功能的降低。目前，有關姜黃素介導的線粒體凋亡途徑的具體機制尚不明確。

2.3 姜黃素通過調控細胞自噬改善腸道黏膜屏障

自噬是一種重要的細胞機制，在正常生理過程中起“管家”作用，對于腸道穩(wěn)態(tài)維持，腸道生態(tài)調節(jié)，適當?shù)哪c道免疫反應和抗菌保護至關重要。細胞自噬依賴于自噬相關蛋白(autophagy-related protein，ATG)和Ras相關蛋白以及與自噬蛋白相結合的關鍵蛋白，如雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)、自噬標志蛋白1(Beclin1)和LC3[35-37]。姜黃素是一種天然的自噬調節(jié)劑，體內和體外試驗研究表明，姜黃素誘導的自噬由許多信號通路介導，其中包括磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinases，PI3K)/蛋白質絲氨酸蘇氨酸激酶(protein-serine-threonine kinase，Akt)/mTOR、腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)/細胞外調節(jié)激酶(extracellular regulated protein kinases 1/2，ERK1/2)、Bcl2信號級聯(lián)和Rab GTPase激活蛋白網(wǎng)絡[38]。在人結腸癌細胞中，姜黃素通過抑制Akt/mTOR信號通路直接靶向激活轉錄因子EB(transcription factor EB，TFEB)，增加下游靶分子溶酶體膜蛋白1和自噬相關基因ATG9B的表達，進而激活自噬和增加溶酶體功能[39]。線粒體自噬在清除功能障礙線粒體，保證機體能量供應，以及腸黏膜損傷修復中發(fā)揮重要作用。Cao等[40]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素通過激活AMPK信號途徑誘導TFEB的核移位啟動PTEN誘導假定激酶1(PTEN induced putative kinase 1，PINK1)/帕金依賴性線粒體自噬緩解氧化應激，減輕豬腸上皮細胞線粒體損傷，保護腸道屏障功能。

沉默信息調節(jié)因子2相關酶1(silent information regulator factor 2 homolog 1，SIRT1)廣泛表達于小腸和結腸等腸上皮細胞，是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)依賴的組蛋白去乙酰化酶，在細胞氧化、細胞凋亡、炎癥和能量代謝、腸道菌群結構等方面發(fā)揮重要作用[41-42]。在氧化應激條件下，SIRT1可通過PI3K/Beclin1、過氧化物酶體增殖物激活受體γ共活化因子1α(peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha，PGC-1α)和mTOR途徑介導調節(jié)胚胎干細胞自噬和線粒體功能，同時刺激腸道干細胞生長及促進緊密連接完整性，從而增強腸道屏障功能[43-45]。Zhang等[46]研究姜黃素對小鼠葡聚糖硫酸鈉(DSS)引起的潰瘍性結腸炎保護作用，發(fā)現(xiàn)姜黃素可下調結腸Beclin1表達，上調磷酸化的mTOR和SIRT1的表達，抑制小鼠腸炎級聯(lián)反應，明顯改善結腸組織結構。叉頭框轉錄因子O亞族(forkhead box transcription factor O，F(xiàn)oxO)是一類關鍵的自噬調控因子，以FoxO1和FoxO3的作用最廣泛。可通過激活細胞自噬活性，在心臟、肝臟、腸道及骨骼肌等多種器官組織中，參與細胞增殖、代謝和存活等過程。姜黃素增加人臍靜脈內皮細胞自噬過程中乙酰化FoxO1水平，加強乙酰化FoxO1與ATG7間的相互作用，促進自噬，提供抗氧化應激保護作用[47]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，SIRT1可能是宿主與微生物組相互作用的關鍵因子，SIRT1可以調節(jié)腸道菌群結構來預防腸道炎癥[48]。而自噬缺陷可破壞腸道內穩(wěn)態(tài)，影響腸道菌群組成，損害細胞內細菌清除率和擴大腸內炎癥反應[49-50]。但尚不清楚姜黃素是否可通過SIRT1調控細胞自噬改善腸黏膜微生物屏障。

2.4 姜黃素通過Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)4/NF-κB/激活蛋白1(activator protein 1，AP-1)信號改善腸道黏膜屏障

TLR作為模式識別受體，可識別病原微生物雙鏈DNA、單鏈RNA、脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)、脂蛋白及鞭毛蛋白，從而激活細胞內信號通路，伴隨促炎癥細胞因子、趨化因子和干擾素的產生，調節(jié)適應性免疫反應[51]。部分TLR(TLR1、TLR2、TLR4和TLR5)可通過含Toll-IL-1受體結構域接頭蛋白/髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor 88，MyD88)/NF-κB信號通路、Janus活化激酶/信號轉導與轉錄激活子信號通路、MAPK、Notch通路和PI3K/Akt等信號通路，參與腸黏膜炎癥基因的轉錄調節(jié)[52-53]。已有研究表明，姜黃素可抑制MyD88依賴性和非依賴性的信號傳導機制[54]。此外，姜黃素可與TLR結構域外髓樣分化蛋白2結合，抑制對LPS的先天免疫應答。姜黃素還可以在下游步驟(包括腫瘤壞死因子受體相關因子6和IL-1受體相關激酶)以及免疫調節(jié)(如單核細胞趨化蛋白1和巨噬細胞炎癥蛋白)和信號傳導相關細胞因子阻斷作用而抑制TLR信號傳導[54-55]。在結腸癌上皮細胞Caco-2模型中，姜黃素可減弱LPS誘導的促炎癥細胞因子釋放和緊密連接蛋白破壞，這很可能是通過TLR依賴性信號傳導降低導致[56]。在動物模型中，Gan等[57]研究證實，姜黃素可下調斷奶仔豬腸道TLR4信號通路，抑制IL-1β和TNF-α等關鍵炎癥因子的釋放，減輕TLR介導的腸道炎癥，最終提高腸道免疫屏障功能。

在TLR下游，NF-κB和AP-1作為轉錄因子與DNA結合調節(jié)炎癥、細胞分化、增殖和凋亡基因的表達，對腸道黏膜屏障的調控起重要作用。NF-κB信號途徑可通過細胞因子受體配體、模式識別受體、ROS、腫瘤壞死因子受體蛋白、T細胞受體和B細胞受體激活[58]。姜黃素可通過抑制NF-κB抑制蛋白激酶(inhibitor of NF-κB kinase，IKK)的活性來防止NF-κB抑制蛋白(IκB)磷酸化，并抑制NF-κB的活化。Tian等[59]研究報道，姜黃素可能通過抑制NF-κB的活化而降低TNF-α的分泌，促進腸道通透性的恢復以及增強緊密連接蛋白-1(zonula occludens，ZO-1)表達保護大鼠腸黏膜組織免受缺血再灌注的損傷。Wang等[56]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素預處理減弱LPS對腸上皮細胞和巨噬細胞中主要促炎癥細胞因子IL-1β的分泌，降低IL-1β誘導的腸上皮細胞中p38-MAPK的激活，并抑制肌動蛋白輕鏈激酶誘導的緊密連接相關蛋白磷酸化，免受LPS誘導的腸道通透性增加。Eckert等[60]用姜黃素類似物治療T84腸上皮單層細胞發(fā)現(xiàn)，姜黃素類似物降低了IL-6誘導炎癥相關的細胞旁通透性，這可能是由于TLR4/NF-κB依賴性信號傳導降低所致。AP-1家族成員是磷酸蛋白，他們的活性受激酶和磷酸激酶相互作用影響。MAPK的磷酸化、蛋白激酶A和C以及糖原合成激酶3都影響AP-1的活性和功能。在AP-1信號傳導中，姜黃素可以直接或間接的抑制MAPK、ERK1/2、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)和p38信號途徑從而限制炎癥靶基因的轉錄釋放[61]。姜黃素預處理小鼠巨噬細胞可降低ERK、p38和JNK的磷酸化，有效抑制LPS誘導的促炎癥細胞因子TNF-α釋放和免疫調節(jié)劑microRNA-155的表達[62]。此外，姜黃素可能通過AP-1依賴途徑減少樹突狀細胞中細胞黏附和T細胞激活相關的細胞間黏附分子1和CD11c的表達[63]。

2.5 姜黃素通過輔助性T細胞(T-helper，Th)17/調節(jié)性T細胞(T-regulatory cell，Treg)調節(jié)腸道黏膜屏障

CD4+Th主要分為Th1、Th2、Th17和Treg，在機體抵御病原體方面起核心作用。Th17和Treg主要分布在腸道屏障表面，特別是在腸黏膜中，分別在保護宿主免受病原微生物侵襲和抑制過度的效應T細胞反應中起作用。Th17與Treg在功能上相互制約，兩者之間的平衡對腸黏膜穩(wěn)態(tài)具有重要意義[64]。姜黃素能夠潛在抑制樹突狀細胞的成熟、誘導耐受性選擇，調節(jié)樹突狀細胞的活化來增強Treg細胞的抑制功能，促進炎癥性腸炎中受損的腸黏膜修復[65]。Zhao等[66]發(fā)現(xiàn)姜黃素可以增加被LPS激活的小鼠樹突狀細胞中代謝型谷氨酸受體表達，降低小鼠樹突狀細胞產生促炎癥因子IL-6和IL-23，同時與Th17細胞相關的細胞因子IL-17A和維甲酸相關孤核受體γt表達也降低，進而誘導產生Treg和抑制Th17的分化，在炎癥性腸病和自身免疫性疾病的調節(jié)起至關重要作用。此外，腸道菌群可通過分泌炎癥細胞因子、小分子物質或短鏈脂肪酸等物質介導或影響Th17/Treg免疫平衡，調節(jié)腸道屏障功能。姜黃素可增加產丁酸鹽細菌豐度，并伴隨著結腸黏膜中CD4+Foxp3+Treg和CD103+CD8α調節(jié)性樹突狀細胞的擴增，從而抑制DSS誘導的小鼠結腸炎發(fā)展[67]。因此，姜黃素通過免疫細胞間相互作用來調節(jié)腸道黏膜免疫系統(tǒng)，并可能在各種炎癥和自身免疫疾病中具有治療作用。同時，姜黃素對微生物組有有益作用，但姜黃素是否可以通過修飾腸道微生物群來調節(jié)Th17/Treg平衡報道很少。

綜上所述，姜黃素主要通過模式識別受體、核受體、細胞凋亡和細胞自噬等信號傳導通路發(fā)揮抗氧化、抗細胞凋亡、抗炎、免疫調節(jié)和代謝調控等作用，從而改善腸道黏膜屏障功能(圖3)。

Nrf2：核因子E2相關因子2 nuclear factor erythroid 2-related factor 2；Keap1：Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關蛋白1 Kelch-like ECH-associated protein 1； ARE：抗氧化反應元件 antioxidant response element；GSH-Px：谷胱甘肽過氧化物酶 glutathione peroxidase；SOD：超氧化物歧化酶 superoxide dismutase；GST：谷胱甘肽硫轉移酶 glutathione S-transferase；ROS：活性氧 reactive oxygen species；CytoC：細胞色素C cytochrome C；TFEB：核轉錄因子EB transcription factor EB；PINK1：PTEN誘導假定激酶1 PTEN induced putative kinase 1；Beclin1：自噬標志蛋白1；TLR：Toll樣受體 Toll-like receptor；NF-κB：核因子-κB nuclear factor-κB；IκBα：核因子-κB抑制蛋白α nuclear factor-κB inhibitor α；AP-1：激活蛋白1 activator protein 1；Treg：調節(jié)性T細胞T-regulatory cell；Th17：輔助性T細胞17 T-helper 17；IL-1β：白細胞介素-1β interleukin-1β；IL-6：白細胞介素-6 interleukin-6；TNF-α：腫瘤壞死因子-α tumor necrosis factor-α。

3 小 結

畜禽營養(yǎng)不良、應激、病毒和病原體侵襲等引起的腸道性疾病會破壞腸道內穩(wěn)態(tài)，誘發(fā)大量炎癥因子的釋放，引起腸道上皮細胞凋亡、腸黏膜細胞間緊密連接被破壞，腸道微生物區(qū)系發(fā)生改變，導致腸道黏膜屏障功能受損。目前，姜黃素在畜禽生產應用方面的研究仍然有限。本文通過動物疾病、腸上皮細胞、小鼠類動物模型闡述姜黃素調控腸道屏障功能的作用機制，為姜黃素對畜禽腸道黏膜屏障功能的保護作用提供科學依據(jù)。然而，還需要進一步深入研究姜黃素在不同動物、不同生理狀態(tài)下的吸收與代謝及改善腸道黏膜屏障功能的作用機制、作用靶點，姜黃素誘導的能量代謝對機體天然免疫細胞的分化與成熟機制，姜黃素的低生物學利用率與腸道微生物之間的互作關系，腸道微生物及其代謝物對相關的信號通路的作用機制，確定姜黃素對胃腸道副作用及其在畜禽飼料中的適宜添加量，以期為生產中維護畜禽腸道健康提供科學指導。