不同部位結(jié)直腸癌術(shù)后患者生存預(yù)后差異分析

王慧，任建琳，張功，張瑩瑄，陸鑫熠，吳杏黎，黃人可，靖琳，陳文婷，毛發(fā)江

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)是世界范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤。據(jù)WHO預(yù)計到2030年，全球結(jié)直腸癌患者將增加77%，死亡例數(shù)增加80%[1]。解剖學(xué)上以脾曲為界將結(jié)腸癌分為左半結(jié)腸癌(LSCC)與右半結(jié)腸癌(RSCC)。許多研究證實[2-4]，不同部位的結(jié)腸癌其臨床癥狀、生理特點、病理特征、臨床治療及預(yù)后方面等均存在較大差異，所以許多學(xué)者認(rèn)為左半結(jié)腸癌與右半結(jié)腸癌一定程度上可視為2種不同的疾病。現(xiàn)分析比較左右半結(jié)腸癌及直腸癌的生存預(yù)后差異，以及影響生存期的因素，希望能為今后結(jié)直腸癌的個體化治療提供參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2004 年1月—2016年12月于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院、上海市普陀區(qū)中心醫(yī)院和復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤科收治的Ⅰ～Ⅲ期結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者1 028例，以脾曲為界，分為右半結(jié)腸癌組(原發(fā)于升結(jié)腸、結(jié)腸肝曲、橫結(jié)腸的惡性腫瘤)243例、左半結(jié)腸癌組(原發(fā)于結(jié)腸脾曲、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸的惡性腫瘤)339例和直腸癌組446例。3組性別、年齡及化療情況比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其他臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)診斷標(biāo)準(zhǔn)：病理診斷標(biāo)準(zhǔn)參照“中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范”[5]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，臨床分期標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)結(jié)直腸癌UICC的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)(2017第八版)[6]。(2)納入標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ～Ⅲ期結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者，具有完整的TNM分期和Dukes分期信息，有明確的手術(shù)時間，中藥干預(yù)>3個月，西醫(yī)化療>3個周期。(3)排除標(biāo)準(zhǔn)：①有明顯心、肝、腎或造血功能損害者，或精神病患者、孕婦或哺乳期婦女；②資料不全者。

1.3 觀測指標(biāo)與方法

1.3.1 患者預(yù)后情況：對3組患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率、無疾病生存期(DFS)、總生存期(OS)等進(jìn)行分析。(1)DFS：從開始觀察起至腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的時間；(2)OS：從首次治療起至患者死亡或研究截止日期的時間；(3)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。生存期以月為單位。

1.3.2 患者生存期影響因素分析：對左半結(jié)腸癌(LSCC)、右半結(jié)腸癌(RSCC)和直腸癌(RC)患者的生存預(yù)后進(jìn)行差異分析，評價性別、年齡、病理類型、分化程度、分期、腫瘤部位、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、是否化療和中藥治療等因素對生存預(yù)后的影響。

2 結(jié) 果

2.1 各組患者預(yù)后比較

2.1.1 總體生存率比較：末次隨訪截止日期為2019年6月30日。3組患者1 028例中，死亡582例，失訪78例。總體生存率：直腸癌組>左半結(jié)腸癌組>右半結(jié)腸癌組，3組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。3組的1、3、5年總生存率見表2。

表2 3組總生存率比較 (%)

2.1.2 DFS和OS比較：患者中位DFS和OS比較，直腸癌組>左半結(jié)腸癌組>右半結(jié)腸癌組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表3。

表3 3組中位DFS、OS比較 [M(Q1，Q3)，月]

2.1.3 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率比較：3組比較，右半結(jié)腸癌組(72.0%，175/243)>左半結(jié)腸癌組(58.4%，198/339)>直腸癌組(19.6%，87/446)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=172.251，P<0.001) 。

2.2 總生存期的影響因素分析

2.2.1 總生存期單因素分析：左、右半結(jié)腸癌及直腸癌患者的OS存在差異，可認(rèn)為腫瘤部位是影響結(jié)直腸癌預(yù)后的相關(guān)因素。將其他可能影響OS的8個因素(包括性別、年齡、病理類型、分化程度、分期、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、化療、中藥治療)采用Log-rank進(jìn)行單因素分析，結(jié)果提示，除性別、病理類型及分化程度外，其余5個因素(包括年齡、分期、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、化療、中藥治療)對結(jié)直腸癌術(shù)后患者的OS均有顯著影響(P<0.05)。

2.2.2 總生存期危險因素Cox回歸分析 以腫瘤部位、年齡、分期、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、化療、中藥治療等6個因素為自變量，以O(shè)S為因變量，進(jìn)行Cox回歸分析，結(jié)果顯示，腫瘤部位、年齡、分期、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、化療、中藥治療與結(jié)直腸癌的總生存期有顯著相關(guān)性(P<0.05)。其中，化療和中藥治療是OS的保護(hù)因素，可降低死亡風(fēng)險33%、61.7%；而腫瘤部位是影響OS的危險因素，本研究中以直腸癌組為參照組，根據(jù)相對風(fēng)險值HR，右半結(jié)腸癌組、左半結(jié)腸組影響總生存期的風(fēng)險分別是直腸癌組的2.004倍和1.379倍。分期也是總生存期的危險因素，相較Ⅰ期結(jié)直腸癌患者，Ⅱ期和Ⅲ期患者死亡風(fēng)險分別增加至3.369倍和4.545倍。 高齡和出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是影響OS的危險因素，見表4。

表4 總生存期的Cox回歸危險因素分析

2.3 無疾病生存期的影響因素分析

2.3.1 無疾病生存期的單因素分析：復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是定義DFS的根據(jù)，將其他可能影響DFS的7個因素(包括性別、年齡、病理類型、分化程度、分期、化療、中藥治療)采用Log-rank進(jìn)行單因素分析，結(jié)果提示，除性別、年齡、病理類型及化療以外，其余3個因素(包括分化程度、分期、中藥治療)對結(jié)直腸癌術(shù)后患者的DFS均有顯著影響(P<0.05)。

2.3.2 無疾病生存期危險因素Cox回歸分析：以腫瘤部位、分化程度、分期和中藥治療為自變量，以DFS為因變量，進(jìn)行Cox回歸分析，結(jié)果顯示，腫瘤部位、分化程度、分期和中藥治療與結(jié)直腸癌DFS有顯著相關(guān)性(P<0.05)。中藥治療是DFS的保護(hù)因素，可降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險20.6%。腫瘤部位為右半結(jié)腸是影響DFS的危險因素，右半結(jié)腸癌術(shù)后患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險值是直腸癌的1.365倍。左半結(jié)腸癌與直腸癌患者DFS的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.957)。 分化程度和分期均為無疾病生存期的危險因素。根據(jù)相對風(fēng)險值HR，分化程度越低，分期越晚，則影響DFS的風(fēng)險越高，見表5。

表5 無疾病生存期的Cox回歸危險因素分析

3 討 論

不同部位的結(jié)腸癌因其局部微環(huán)境、組織形態(tài)學(xué)、生理學(xué)及代謝特點等不同，發(fā)病、癥狀、腫瘤病理學(xué)及分子生物學(xué)等多方面存在差異[7]。Gupta等[8]指出，左右半結(jié)腸是2種不同的器官，其起源于不同的胚胎組織，因此認(rèn)為左右半結(jié)腸癌是2種不同的腫瘤。

本研究結(jié)果顯示，右半結(jié)腸癌組、左半結(jié)腸癌組和直腸癌組的性別、年齡分布及化療情況有顯著差異(P<0.05)，3組的男女比例依次為0.79∶1、1.12∶1、1.20∶1，越靠近直腸，男性發(fā)病比例越高；反之越靠近右半結(jié)腸，則女性發(fā)病比例越高，與目前不少研究結(jié)果相符。胡雪娥等[9]通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)，左半結(jié)腸癌的發(fā)病人群以男性為主，右半結(jié)腸癌以女性為主，造成這種區(qū)別的原因可能與雌激素水平相關(guān)，雌激素可影響膽固醇的代謝，從而影響膽汁酸的代謝，當(dāng)年齡增加，女性體內(nèi)雌激素水平降低，膽汁酸的次級代謝產(chǎn)物在女性體內(nèi)隨之增加，導(dǎo)致右半結(jié)腸更易受到致癌因子的刺激作用，因此右半結(jié)腸癌的發(fā)病率更高。右半結(jié)腸組、左半結(jié)腸組和直腸組年齡≥70歲的比例依次為52.7%(128/243)、44.2%(150/339)和37.7%(168/446)，可見右半結(jié)腸癌的發(fā)病年齡高于左半結(jié)腸癌，結(jié)腸癌的發(fā)病年齡高于直腸癌。韋金磊等[10]對5 099例結(jié)腸癌患者的資料進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)老年人在左、右半結(jié)腸癌的發(fā)病比例分別為60.3%、75.4%。目前對于Ⅰ～Ⅲ期結(jié)直腸癌患者，治療主要以手術(shù)為主，術(shù)后進(jìn)行輔助放化療、生物治療及靶向治療等，治療方式的選取基于患者病情，腫瘤部位僅是決定方案的因素之一，故對于化療情況的差異暫不做論述。

本研究結(jié)果顯示，結(jié)直腸癌的生存期與腫瘤部位有顯著關(guān)系，直腸癌患者的生存期明顯高于結(jié)腸癌，而右半結(jié)腸癌的生存期低于左半結(jié)腸癌，與目前大部分關(guān)于左右半結(jié)腸癌的研究一致。Yahagi等[11]通過系統(tǒng)回顧與Meta分析對LSCC、RSCC兩者預(yù)后情況展開研究對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌患者生存預(yù)后與腫瘤發(fā)生的位置存在一定聯(lián)系，RSCC患者的總生存期顯著低于LSCC。右半結(jié)腸癌生存期較低的原因目前尚不明確，可能由多重因素導(dǎo)致，如癥狀出現(xiàn)較晚，惡性程度較高，基因表達(dá)等[12-15]。張海璐等[16]認(rèn)為首發(fā)癥狀與結(jié)腸癌的病變部位存在一定的關(guān)系，左半結(jié)腸癌患者主要表現(xiàn)為血便、大便性狀及排便習(xí)慣改變，而右半結(jié)腸癌主要表現(xiàn)為腹部包塊、腹痛、腹脹及腹瀉，與大多數(shù)腸炎、胃腸功能紊亂、便秘等消化道急性癥狀難以區(qū)別，因此RSCC早期不易被發(fā)現(xiàn)，等到發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)是中晚期，生存預(yù)后較差。本研究發(fā)現(xiàn)，右半結(jié)腸癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高于左半結(jié)腸癌和直腸癌，高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率也導(dǎo)致了其生存期下降。Park等[17]對1 632例結(jié)腸癌根治術(shù)后未見遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的LSCC、RSCC患者展開研究，同時對比分析了患者自根治術(shù)后至局部復(fù)發(fā)的時間，發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸癌局部復(fù)發(fā)的時間方面，不同部位間有著顯著區(qū)別，RSCC和LSCC患者術(shù)后5年總復(fù)發(fā)率分別為8.5%和 4.1%。

對OS和DFS的影響因素進(jìn)行Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，化療能延長結(jié)直腸癌術(shù)后患者的生存期，而中藥治療不僅能延長生存期，還能降低結(jié)直腸癌術(shù)后患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險[18-20]。以往研究發(fā)現(xiàn)[21-23]，中藥復(fù)方可顯著改善大腸癌患者的生活質(zhì)量，并且可以提高OS和DFS，減少復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，中西醫(yī)結(jié)合治療效果優(yōu)于單純化療。余清清等[24]對363例化療后晚期CRC患者資料分析發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)辨證治療能夠延長晚期CRC患者的生存期，而且在療效方面，兼顧扶正祛邪的中藥治療效果相對明顯，有改善預(yù)后的作用。分期是影響生存期的危險因素，分期越晚，死亡及出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險越高。高齡和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移也增加了死亡的風(fēng)險，本研究中右半結(jié)腸癌組患高齡人數(shù)占比及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率均高于其他2組，這也可能是造成右半結(jié)腸癌患者生存更差的原因。

腫瘤部位是影響患者生存期的風(fēng)險因素。2016年ASCO會議基于CALGB/SWOG80405研究表明，原發(fā)于右側(cè)結(jié)腸的腫瘤生存預(yù)后較左側(cè)結(jié)腸差，而在接受化療聯(lián)合靶向治療的KRAS基因野生型患者中，左半結(jié)腸癌患者從西妥昔單抗治療中有更明顯的獲益，而右半結(jié)腸癌患者則使用貝伐珠單抗獲益更多[25]。研究左、右半結(jié)腸癌及直腸癌生存預(yù)后的差異及其影響因素具有重要的意義。近幾年，隨著研究的深入，臨床醫(yī)師對于不同部位結(jié)腸癌的治療用藥有了更多的參照標(biāo)準(zhǔn)。Missiaglia等[26]選取了3 045例接受FOLFIRI輔助化療的結(jié)腸癌患者，研究顯示Ⅱ期結(jié)腸癌患者中,右半結(jié)腸癌獲益較左半結(jié)腸癌多。在AIO KRK0104試驗中，一線化療聯(lián)合西妥昔單抗治療KRAS野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者，結(jié)果顯示左半結(jié)腸癌的總生存期和無進(jìn)展生存期明顯優(yōu)于右半結(jié)腸癌[27]。可見相同治療方案對不同部位結(jié)直腸癌的療效是有差異的。

在今后的研究中，仍需要進(jìn)一步探討不同部位結(jié)直腸癌各方面差異產(chǎn)生的原因，歸納出更有效的個體治療方案，從而使患者獲得更多的生存獲益及更好的生活質(zhì)量。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

王慧：設(shè)計研究方案、研究流程，進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，論文撰寫；任建琳：提出研究方向、研究思路，研究選題，論文審核；張功：設(shè)計研究方案，分析試驗數(shù)據(jù)，論文修改；張瑩瑄、陸鑫熠：進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)研與整理，論文修改；吳杏黎、黃人可：進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)研與整理，參與統(tǒng)計學(xué)分析；靖琳、陳文婷、毛發(fā)江：病例資料收集整理