基于HRCT影像學表現對磨玻璃肺結節腺癌浸潤程度的鑒別診斷

陳相猛 張嘉瑜 段曉蓓孫麗霞 李榮崗 譚國強 張朝桐 龍晚生,*

1.江門市中心醫院放射科 (廣東 江門 529070)

2.江門市中心醫院核醫學科(廣東 江門 529070)

3.江門市中心醫院病理科 (廣東 江門 529070)

隨著CT掃描設備的普及與胸部低劑量CT篩查在胸部體檢人群的廣泛應用，孤立性肺結節(solitary pulmonary nodules，SPNs)檢出率持續升高[1]。按照SPNs密度的不同，肺結節可以分為磨玻璃肺結節(ground glass nodule，GGN)、部分實性結節(part-solid nodule，PSN)和實性結節(solid nodule，SN)[2]。GGN定義為密度稍高于周圍正常肺實質而內部支氣管血管束結構可以分辨的孤立性肺結節[3-4]。2011年肺腺癌病理新分類指出，GGN的病理組織學基礎可以為微小浸潤性腺癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)和浸潤性腺癌(invasive adenocarcinoma，IA)。但是MIA和IA的臨床處理策略和預后生存有明顯區別。MIA病灶術后5年生存率較好，而I期IA病灶的5年生存率約為74.6%[5-6]。IA病灶采用標準肺葉切除術并縱隔肺門系統性淋巴結清掃術，MIA病灶則可以選擇微創亞段或楔形肺部切除術，以及縱隔肺門淋巴結活檢術[7]。既往國內外研究報道多關注原發性肺腺癌浸潤前病變[包括非典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)、原位癌(adenocarcinoma in situ，AIS)和浸潤性病變(MIA和IA)]的鑒別，對表現為GGN的MIA和IA的HRCT鑒別診斷報道相對較少[8-9]。

本研究通過回顧性收集和分析我院手術完整切除和病理組織學確診，并且有術前薄層HRCT檢查的GGN患者，評估HRCT影像學表現在GGN腺癌浸潤程度的鑒別診斷價值，為臨床手術方式制定和預后評價提供支撐。

1 資料與方法

1.1 研究對象本研究經江門市中心醫院醫學倫理委員會批準。回顧性收集2017年2月至2019年9月接受手術切除治療和病理組織學確診的原發性肺腺癌患者。

納入標準：術前1個月內接受胸部HRCT掃描(連續薄層原始圖像數據)；HRCT圖像表現為孤立性GGN病灶；肺窗橫斷位最大層面結節徑線≤3.0cm；患者既往無惡性腫瘤病史，術前未接受穿刺活檢或放化療。排除標準：HRCT肺窗表現為PSN和SN；纖維支氣管鏡或穿刺活檢確診的患者；圖像質量模糊或層厚太厚不能滿足影像診斷要求。共納入152例GGN患者，其中男50例，女102例；年齡范圍19～81歲，平均年齡(53.5±12.3)歲。臨床病史記錄為胸部CT篩查發現103例；入院檢查偶然發現33例，胸痛10例，咳嗽6例。

1.2 胸部CT掃描技術所有檢查使用16排 Siemens Somatom Sensation或64排 Toshiba Aquilion One進行胸部CT平掃檢查。檢查前對患者進行呼吸訓練，采取仰臥位，囑患者深吸氣后屏氣然后行胸部CT平掃，掃描范圍為雙側頸根部至雙側肋膈角以下完整的肺組織范圍(包括雙側腎上腺)。掃描參數：管電壓120kVp，管電流為自動毫安秒技術，螺距0.875～1.5；準直0.625～2.5mm; 視野(field of view，FOV)350mm×350mm；矩陣512×512。掃描圖像常規傳輸到PACS并進行儲存。

1.3 肺結節HRCT圖像閱讀和記錄使用放射科工作站影像瀏覽器設置肺窗(窗寬1500HU，窗位-550HU)、縱隔窗(窗寬350HU，窗位40HU)進行閱讀，從橫斷位、冠狀位及矢狀位的連續層面綜合觀察。由兩位放射科高年資診斷醫師在不知道病理組織學結果的前提下，獨立閱讀并記錄HRCT影像學特征，意見不統一則協商解決。

記錄結節的影像學表現包括：(1)位置；(2)徑線(薄層橫斷位病灶最大層面，分別測量最長徑和垂直短徑，取平均值，單位：mm)；(3)形態(光滑，不光滑)；(4)有無出現分葉征、毛刺征、空泡征、空氣支氣管征、胸膜牽拉征、病灶周圍肺氣腫等影像學征象[3,10]。

1.4 病理組織學診斷手術切除的肺結節病灶常規10%甲醛固定、石蠟包埋、切片，蘇木精和伊紅(H&E)染色。由兩名胸部病理學診斷方向的高年資醫生復核病理診斷結果，參考依據為2011年國際肺腺癌分類標準[5]。浸潤前病變是指沒有肺基質、血管或胸膜浸潤者；浸潤性肺腺癌指腫瘤有浸潤成分，包括微小浸潤性腺癌(微小浸潤程度小于5mm)和浸潤性腺癌(包括貼壁為主、腺泡為主、乳頭型為主等多種亞型)[5,11]。

1.5 統計學方法采用 SPSS 22.0統計學軟件進行分析。計量數據采用獨立樣本t檢驗或Mann-Whitney U秩和檢驗；計數數據采用χ2檢驗或Fisher檢驗。將單因素分析中P＜0.05的變量作為二元Logistic回歸的輸入變量，回歸分析結果顯示有統計學差異的參數則是獨立危險因素，建立診斷模型并采用ROC曲線分析，最后得到最佳診斷閾值并分別得出診斷模型的靈敏度、特異度和準確度等。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床特征對比分析本研究根據納入及排除標準共收集了152例GGN患者，MIA組75例，IA組77例。MIA組男18例，女57例，年齡范圍25～76歲，平均年齡(49.72±12.43)歲。IA組男32例，女45例，年齡范圍19～81歲，平均年齡(57.18±11.14)歲。性別和年齡在兩組間的差異均具有統計學意義(P=0.021，P＜0.001)，見表1。

表1 GGN在MIA組與IA組的臨床和HRCT影像學征象對比分析

2.2 G G N徑線和位置對比分析M I A組徑線范圍為5.4～19.0mm, 平均徑線為(7.69±3.20)mm，低于IA組徑線(5.8～27mm)，平均徑線為(14.36±8.17)mm, 差異具有統計學意義(P＜0.001)；MIA組病灶在肺內位置分布與IA組無明顯統計學差異(P=0.824)，見表1。

2.3 GGN影像學特征對比分析單因素分析得出MIA組與IA組在形態、分葉征、毛刺征、空泡征、空氣支氣管征、胸膜牽拉征之間差異均具有統計學意義(P＜0.001；P＜0.001；P=0.019；P=0.003；P=0.008；P=0.016)。但是病灶周圍肺氣腫在兩組間的差異無明顯統計學意義(P=0.059)。見表1、圖1和圖2。

圖1 GGN微小浸潤性腺癌的CT橫斷位圖像。圖1A～1B：男，63歲，右肺上葉GGN，5.5mm，邊界模糊，形態規則呈類圓形；圖1C～1D：男，31歲，右肺上葉GGN，11.6mm，邊緣清晰，形態較規則邊緣輕度凹陷。圖2 GGN浸潤性腺癌的CT橫斷位圖像。圖2A～2B：男，54歲，左肺上葉GGN，12.0mm，邊緣模糊，形態規則呈橢圓形；圖2C～2D：女，55歲，右肺下葉GGN，23.5mm，形態不規則，出現分葉征和空氣支氣管征。

2.4 多因素回歸分析和模型構建由表2可知，徑線是預測IA的獨立危險因素，OR值為1.404(95%置信區間為1.199～1.645，P＜0.001)。采用Enter法逐步回歸，最終只有徑線納入回歸方程，回歸系數為0.368，Wald值為30.714，P=0.000，回歸方程為P=1/{1+exp[-(-3.632+0.368x1)]}。以徑線進行ROC曲線分析，曲線下面積為0.857，最佳診斷界點是10.0mm，95%置信區間為0.799～0.915，靈敏度為72.7%，特異度為82.7%，準確度為77.6%，陽性預測值為81.2%，陰性預測值為74.7%，見圖3。

表2 臨床和HRCT影像學特征預測GGN腺癌浸潤程度的Logistic回歸分析

3 討 論

多層螺旋CT掃描應用和胸部CT篩查使得更多的早期肺癌被發現，而其中又以肺腺癌居多，占所有被檢出肺癌的76%。早期肺腺癌在HRCT上多表現為GGN或PSN[1,12]，研究報道GGN侵襲性較低，預后較好，而PSN的侵襲性明顯增高[13]。GGN在病理上可以表現為MIA和IA，但是兩者的臨床處理方案完全不同，正確認識和管理GGN對臨床診治方案非常重要。有研究指出早期肺癌根治切除術應最大程度地保留周圍正常肺組織，推薦肺段、亞段或楔形切除方式，避免系統性縱隔和肺門淋巴結清掃術，從而提高患者術后生活質量[14-15]。所以通過術前CT檢查預測肺腺癌病理亞型，對早期肺癌患者的個體化診療策略有重要意義。

圖3 Logistic 回歸模型預測GGN腺癌浸潤程度的ROC曲線

本研究納入了152例GGN患者，其中MIA 75例，IA 77例，單因素分析顯示兩組間的性別、年齡差異均具有統計學意義(P＜0.05)，MIA組和IA組的女性發病率均多于男性，同時IA組患者的平均年齡大于MIA組。早期肺腺癌中女性發病率較高，同時年齡越大，發生浸潤的可能性越大，可能與女性被動吸煙比例較高、各種原因導致的空氣污染相關，本研究與既往文獻結果一致[16]。

早期肺癌腫瘤細胞沿著肺泡壁表面增殖，隨著腫瘤生長變化，逐步填充肺泡腔和浸潤肺間質。基于腫瘤細胞分化程度和生長速度的病理機制，MIA多表現為規則的圓形或類圓形，而IA多表現為不規則形[17-18]。“毛刺征”是由于腫瘤組織向鄰近支氣管、淋巴管等間質浸潤形成的放射狀致密影，或結締組織增生形成的纖維性線條影。本研究單因素分析IA組影像學多表現為不規則形態，分葉征和毛刺征顯示比例明顯高于MIA組，但多因素回歸分析上述征象沒有明顯統計學差異，與既往研究不完全相符，可能與前期報道使用影像學表現鑒別良惡性肺結節，以及鑒別浸潤前病變(AAH和AIS)和浸潤性病變(MIA和IA)有關[9,19]。腫瘤細胞沿著肺泡壁生長，繼而侵犯細支氣管管壁，使其走行僵硬、扭曲，病變內部發生纖維化反應使支氣管管腔被動牽拉擴張從而形成“空氣支氣管征”。“空氣支氣管征”有助于判斷病灶惡性浸潤程度，本研究中“空氣支氣管征”在IA組中更常見，說明IA組病灶更多地發生腫瘤內纖維化，與文獻報道一致[20]。

本研究中MIA組病灶的徑線平均值為(7.69±3.20)mm，明顯低于IA組病灶徑線平均值(14.36±8.17)mm，差異具有統計學意義，說明隨著GGN徑線增大，病理等級越高。Zhang等[8]分析了237例小于20mm的GGN(AIS-MIA 139例，IA 98例)，多因素Logistic分析結果認為GGN徑線≥12.2mm與IA顯著相關。Lee等[21]研究了272例孤立性肺結節，結果表明浸潤前病變的直徑顯著小于浸潤性病變(P＜0.05)。本研究目標是鑒別診斷MIA和IA，多因素分析顯示徑線是判斷腺癌浸潤程度的獨立危險因素，OR值為1.404(95%置信區間為1.199～1.645，P＜0.001)，最后進行ROC曲線分析，曲線下面積AUC為0.857，最佳診斷界點是10.0mm，靈敏度為72.7%，特異度為82.7%。

本研究局限性：(1)本課題為回顧性設計，樣本選擇難免存在偏倚，需要增加樣本量和外部驗證，來證實本研究預測模型的診斷效能穩定性。(2)本研究納入了兩位胸部影像診斷醫師閱讀的HRCT影像學表現，未包含其他臨床特征(吸煙史，腫瘤家族史等)和實驗室檢查(腫瘤標記物等)指標，下一步擬融合更多的臨床參數，從而基于更豐富的指標建立擬合度高的聯合模型。

綜上，薄層HRCT影像學表現綜合評價有助于GGN腺癌浸潤程度的鑒別。GGN徑線是預測浸潤程度的獨立危險因素，徑線大于10.0mm時更傾向于IA，有助于臨床手術方式的選擇。