4例糖尿病腎臟病伴膜性腎病的臨床病理及預后分析＊

周 越 張 帆 羅 瓊 侯 霜

北京大學深圳醫院腎內科 (廣東 深圳 518036)

糖尿病所致腎衰竭已經逐漸上升為臨床上透析的主要原因，對個人生活及國家醫療衛生開支影響巨大。糖尿病腎臟病(diabetic kidney disease，DKD)發病率逐年增高，病情進展快，臨床主要評估指標為蛋白尿及血肌酐，與腎臟預后相關，但存在不一致性，考慮與合并其它病理類型有關[1]。腎活檢為腎臟病變評估的“金標準”，近年來發現DKD可合并多種非糖腎臟病變(nondiabetic kidney disease，NDKD)，如IgA腎病、膜性腎病(membranous nephropathy，MN)、局灶節段性腎小球硬化、微小病變等，預后與DKD不同[1-2]。

對于原發性腎病綜合征，MN在中老年群體中發病率較高，依據臨床白蛋白及尿蛋白指標，MN可分為高、中、低危三種[3]，對不同風險等級進行相應的保守或積極治療，有較多患者可達到部分或完全緩解，對延緩腎病的進展有很大幫助[4]，且高危MN患者血栓風險高，及時識別該類患者，積極抗凝治療，可降低血栓疾病風險。糖尿病可引起繼發性腎病綜合征，除DKD以外，合并MN的患者，其臨床及病理表現與原發MN有相似與區別。本研究擬通過回顧性研究我院2型糖尿病行腎活檢且合并MN的患者，分析其臨床與病理特點及預后情況。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2013年1月至2020年3月于北京大學深圳醫院腎內科行腎穿刺活檢的T2DM，病理診斷為DKD，且合并MN患者共4例，對其臨床病理資料及預后進行分析。排除標準：光鏡下腎小球＜5個，1型糖尿病，伴ANCA，伴NDKD(ⅠgA，MPGN，C3)。本研究經醫院倫理委員會審核通過，研究對象均簽署腎穿刺知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料 通過腎活檢當次的醫療記錄收集，包括糖尿病病程、體重指數、血壓、血紅蛋白、24h尿蛋白、生化指標、乙肝、免疫、M蛋白；并發癥如血栓、感染、急性腎損傷(AKI)；用藥如腎素血管緊張素醛固酮系統抑制劑(RASI)、他汀、激素、環磷酰胺(CTX)。

1.2.2 腎臟病理資料 光鏡[包括蘇木素-伊紅染色(HE)，PAS染色(PAS)，馬松三色染色(Masson)，六胺銀染色(PASM)]、免疫熒光及電鏡。DKD依據2010年國際腎臟病理學會DKD病理分型標準[5]，分別對腎小球及小管間質評分，腎小球評分依次Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ級。MN光鏡可見基底膜不規則增厚，免疫熒光見ⅠgG及C3在腎小球毛細血管袢呈顆粒樣沉積；電鏡表現為上皮下、基底膜內電子致密物沉積。通過兩位腎臟病理醫師閱片評定。

1.2.3 隨訪 通過門診就診信息及電話隨訪確定患者預后情況。

1.3 統計學方法 本研究重點描述及分析病例信息。

2 結 果

2.1 臨床資料 因糖尿病患者穿刺較少，合并非糖腎疾病比例低，本研究合并MN總入組4人，見表1。入組年齡依次38、43、49、67歲，男性比例25%；其糖尿病病程0.5～24年，病例1/2血壓達標，病例3/4未達標。4例均達到NS診斷標準，因正在使用他汀調脂治療，所以部分病例總膽固醇指標下降。合并癥/并發癥及治療方面：病例1有乙肝病史，M蛋白陽性；病例3發病前有腦梗；病例4出現深靜脈血栓及肺部感染；4例均未發現AKI，均使用RASI；病例3/4使用激素+CTX治療，見表2。

2.2 腎臟病理

表1 各例臨床基本信息及生化指標

2.2.1 光鏡 4例病例均可見基底膜增厚(圖1)，病例1與3為DKD Ⅲ級，糖尿病腎小球病變偏重，均出現K-W結節(圖3)，病例3出現滲出病變及瘤樣擴張(圖2、圖4)；病例2與4分別為DKDⅠ級和Ⅱa級。病例1～3間質小管病變輕度；病例4間質小管病變中度。

2.2.2 電鏡 4例病例均表現為基底膜彌漫均質增厚，厚度從900～3900nm，達到DKD診斷標準，伴足突彌漫融合。通過上皮下、基底膜內電子致密物沉積可明確合并MN。圖5為膜性腎病，圖6為不典型膜性腎病，結合臨床及熒光考慮為膜性乙型肝炎病毒相關性腎炎，其系膜細胞和基質增生明顯，伴少許電子致密物沉積。

2.2.3 免疫熒光 4例病例均可見IgG呈細顆粒狀沿腎小球毛細血管壁沉積，見圖7。

圖8可見病例3ⅠgG亞型表現ⅠgG1++++，ⅠgG2+，ⅠgG3+++，ⅠgG4++++。

2.3 預后 2例中低危MN指標均有改善；2例高危MN，通過激素+CTX治療，獲得緩解(表3)。

表3 4例病例預后情況

3 討 論

本研究發現，對于DKD合并MN患者，臨床表現多為NS，其糖尿病病程越久者，蛋白尿升高越顯著，考慮為兩種腎臟病理類型均可影響腎小球基底膜及足細胞，其協同作用導致腎小球濾過屏障損傷，蛋白尿漏出增多。

NS病理類型為MN者易出現血栓，病例3白蛋白＜20g/L，蛋白尿＞8g/L，為高危MN，未治療前已發生腦梗；病例4也是高危MN，發病時合并深靜脈血栓，伴肺部感染；臨床表現上也提示，病理類型可能合并MN。結合糖尿病疾病特點，高血糖、氧化應激、炎癥等多種因素導致血管內皮損傷，營養不良增加低蛋白血癥發生，血液高凝，均增加血栓風險[6-7]。因此對于糖尿病伴NS，特別是短期內出現大量蛋白尿患者，需重視血栓的防治。

病理方面：病例1與3為DKD Ⅲ級，提示糖尿病腎小球病變偏重，均出現K-W結節，病例3出現瘤樣擴張及滲出病變。病例1病理為不典型膜性腎病，臨床發現M蛋白陽性(IgG-Lambda 1.4g/L)，有乙肝病史，乙肝病毒DNA 2.3×107IU/mL，電鏡除上皮下、基底膜內見多量電子致密物沉積，系膜區系膜細胞增生明顯，免疫熒光見“滿堂亮”，kappa及lambda均陽性，但非單克隆表達，HBsAg+～++，HBcAg++，考慮糖尿病腎病伴乙肝病毒相關性腎炎，治療上予恩替卡韋抗乙肝病毒聯合RASI；病例3病理DKD與MN兩者影響均明顯，考慮糖尿病病史久，治療上在強化免疫治療時，需關注激素對血糖的影響，在病情允許下，盡早激素減量及停用。病例2與4糖尿病腎小球病變較輕，提示蛋白尿主要考慮為MN所致。病例2保守治療；病例4為高危MN，已出現血栓形成，需積極治療，重點考慮控制MN及其并發癥。病例1～3間質及小管病變輕度，與其腎功能匹配；病例4間質小管病變中度，結合其臨床上已達到慢性腎臟病3期，提示慢性小管間質病變對腎功能有較大影響[8]。

表2 各例合并癥/并發癥及用藥

圖1 基底膜不規則增厚，可見釘突(PASM×400)。圖2 DKD腎小球毛細血管袢纖維素樣帽狀病變(PAS×200)。圖3 K-W結節(PAS×400)。圖4 毛細血管袢瘤樣擴張(PASM×200)。圖5 膜性腎病(電鏡×5000)。圖6 不典型膜性腎病(電鏡×5000)。圖7 4例IgG(免疫熒光×400)。圖8 病例3 IgG亞型(免疫熒光×400)。

預后：MN基礎治療為RASI，此4例均未發現AKI，均使用RASI降尿蛋白；病例3/4達到高危MN,使用激素+CTX。隨訪發現，2例中低危MN指標均有改善；2例高危MN，通過強化免疫治療，均獲得緩解。考慮這2例蛋白尿主要是MN所致，需注意激素對其糖尿病的影響。人數限制，病例較少。

綜上所述，DKD伴MN患者，NS表現較多，需重視血栓的防治，積極治療MN有益于改善腎臟病預后，可為之后的臨床判斷及研究提供新的思路。