中醫治療兒童原發性腎病綜合征方藥證治規律研究

王雅文，王雪峰，馬明星，宋 潔

(1.遼寧中醫藥大學，遼寧 沈陽 110847；2.遼寧中醫藥大學附屬醫院，遼寧 沈陽 110000)

腎病綜合征是多種因素導致通過腎小球基底膜能力增強，從而使尿液中損失大量蛋白，在小兒泌尿系統疾病中較為常見，其發病率在小兒腎臟疾病中繼急性腎炎之后，且逐年增長[1]。兒童腎病綜合征病程遷延難愈，最長可進入成年期，慢性腎衰竭發生的風險極大。按照病因分為原發性、繼發性、先天性，其中90%以上的兒童為原發性腎病綜合征(Primary nephrotic syndrome，PNS)[2]。臨床常采用糖皮質激素治療兒童PNS，大部分患兒激素治療有效，但仍有部分患兒由于激素耐藥、激素依賴等原因治療效果不佳，會出現反復感染及頻復發[3]，嚴重影響患兒生存質量。祖國醫學將PNS歸屬于“水腫”范疇，且多屬于陰水。近年來，中醫治療PNS得到了較好療效，筆者將臨床治療經驗及中醫理論結合，對現代文獻進行研究分析，試探尋兒童PNS的基本證候及用藥規律，以期為中醫治療該病提供思路。

1 資料與方法

1.1 文獻來源與檢索

檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫(Wanfang Data)、維普數據庫(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)1990年1月-2020年5月中醫藥治療兒童腎病綜合征的文獻，以跨庫高級檢索的方式，采用計算機與人工結合檢索的方法[4]，以“兒童”或“小兒”“腎病綜合征”等主題詞進行檢索。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①中醫藥治療小兒或兒童腎病綜合征的臨床研究文獻。②符合兒童原發性腎病綜合征(PNS)的診斷標準：大量蛋白尿(7天內尿蛋白(+++)～(++++)達3次，24 h尿蛋白定量≥50 mg/kg)；血漿白蛋白小于30 g/L；血漿膽固醇大于5.7 mmol/L；不同程度的水腫。其中以前兩項為必要條件[5]。③年齡為1～18周歲。④文獻中藥物組成、方劑及證候名稱完整。⑤結局指標明確。

1.2.2 排除標準 ①綜述及動物實驗類文獻；②診斷標準自擬；③繼發性腎病綜合征或表現為腎病綜合征的其他慢性腎小球疾病者；④年齡超過18周歲；⑤藥物不全、方藥不完整或證候不明確；⑥療效不明。

1.3 方藥及證候數據整理

①證候名稱及分類參照中華中醫藥學會腎病分會2006年制定的原發性腎病綜合征的辨證分型標準[6]、汪受傳教授主編的全國高等中醫院校規劃教材《中醫兒科學》[7]及王雪峰教授主編的“十二五”規范教材《中西醫結合兒科學》[8]；②方劑名稱和分類參照全國高等中醫藥院校規劃教材《方劑學》標準[9]；③中藥名稱、功效及分類參照新世紀全國高等中醫藥院校規劃教材《中藥學》[10]標準。藥物俗稱、別名均統一；加工或炮制的中藥、表示道地藥材的附加名均使用藥物原名。

1.4 觀察指標

觀察各證候、方劑、中藥及種類的頻數和頻率，總結中醫藥治療兒童腎病綜合征的辨證論治規律。

1.5 統計學方法

使用Excel表格整理并建立數據庫，并采用SPSS 25.0統計軟件進行頻數及聚類分析，統計過程不計算加減用藥。

2 結果

2.1 納入文獻

根據納入與排除標準，同時刪除重復文獻，最終納入文獻共134篇。

2.2 中藥統計分析

在納入的134篇文獻中，涉及中藥共207味，根據藥物種類的分類標準，207味中藥可分為19類，其中以補虛藥(1 019，36.50%)、利水滲濕藥(521，18.66%)和清熱藥(387，13.86%)為主要種類，共占69.02%，結果見表1。在前三類藥物中，補虛藥及清熱藥的使用味數達40味，按頻數排序可見，補虛藥以黃芪(157，5.62%)、白術(147，5.27%)、山藥(118，4.23%)使用居多；利水滲濕藥有茯苓(207，7.41%)、澤瀉(129，4.62%)、豬苓(47，1.68%)等；清熱藥有牡丹皮(62，2.22%)、生地黃(58，2.08%)、知母(52，1.86%)等。對頻數≥ 19的中藥進行統計，共41味，結果見表2。

2.3 高頻藥物系統聚類分析

對頻數≥35的高頻藥物，使用 SPSS 25.0 統計軟件采用組間聯接的聚類分析方法進行系統聚類分析，共得到5個聚類方。具體結果見表3，聚類分析樹狀圖見圖1。

2.4 方劑統計分析

134篇文獻中共171首方劑，其中成方53首，自擬方118首。兩者以補益劑(191，52.62%)、祛濕劑(103，28.37%)、理血劑(30，8.26%)、清熱劑(25，6.89%)為主，其中頻數≥10的成方為六味地黃丸(23，7.12%)、知柏地黃丸(16，4.95%)、真武湯(15，4.64%)、參苓白術散(13，4.02%)、五苓散(11，3.41%)、防己黃芪湯(10，3.10%)。結果見表4。

表1 中藥種類頻數頻率統計 (n)

表2 中藥頻數頻率統計

表3 高頻藥物聚類分析結果

2.5 證候頻次分布分析

134篇文獻中，經過整理，共有26種證候，具體頻次結果見表5。其中以脾腎陽虛證(56，18.06%)、氣陰兩虛證(28，9.03%)、脾虛濕困證(27，8.71%)、肝腎陰虛證(26，8.39%)、濕熱蘊結證(21，6.77%)為主。由表5可見，目前對于兒童腎病綜合征的辨證較為復雜，未有明確規范標準，多種證候相互重疊，為使兒童腎病綜合征的基本證候更加明確，遂將上述證型統計結果進行進一步分解后得出證候要素，統計共有9個證候要素，其中虛性要素5個，所占比例為80.78%，分別為脾虛、腎虛、氣虛、陰虛、陽虛；實性要素4個，所占比例為19.22%，分別為濕(毒)熱、水濕、血瘀、外感，結果見表6。

圖1 高頻藥物聚類分析樹狀圖

表5 證候分布情況

表6 證候要素分布情況

3 討論

兒童PNS主要以腎臟病理改變為主，屬變態反應性疾病，其發病原因仍不明確，PNS可能與過敏體質、免疫反應及遺傳因素均有關[11]。PNS發生發展過程中免疫炎癥反應為重要因素，研究表明因為糖皮質激素的抗炎作用明顯，故而作為現代醫學治療PNS的基礎藥物，針對不同的病理類型、臨床表現及相關特異性指標[12]，或與細胞毒性藥物聯合治療[13]。但大量臨床實踐表明，上述常規療法在臨床應用中，毒副作用大，復發率高，且遠期療效不理想[14]。由于PNS病程較長，對于兒童的身體及心理的健康都會產生不同程度的影響，因此毒副作用更小的中藥復方在治療兒童PNS的過程中起到關鍵作用。中藥不僅可以改善PNS患兒的臨床癥狀，同時還能緩解激素等藥物帶來的不良反應。

本研究最終納入文獻共134篇，在證候分布統計過程中發現，134篇文獻中對于兒童PNS的辨證分型有26個，主要辨證分型有脾腎陽虛證(18.06%)、氣陰兩虛證(9.03%)、脾虛濕困證(8.71%)、肝腎陰虛證(8.39%)、濕熱蘊結證(6.77%)等。但由于辨證復雜，故對分解后得出的證候要素進行統計分析，得出5個虛性要素，分別為脾虛、腎虛、氣虛、陰虛、陽虛，占比80.78%；4個實性要素，分別為濕(毒)熱、水濕、血瘀、外感，占比為19.22%，其中水濕、血瘀證素占比較多。所以兒童PNS的基本證候為脾虛證、腎虛證、氣虛證、陰虛證、陽虛證、濕(毒)熱證、水濕證、血瘀證、外感證，其余證候為此9種基本證候的兼證，多為虛實夾雜之證。因此歸納發現，兒童PNS的主要病位在腎、脾、肺，《素問·經脈別論》道：“飲入于胃……脾氣散精，可上歸于肺，又通調水道，下輸膀胱……”由此可知，津液正常的代謝過程涉及肺脾腎三臟及三焦。肺脾腎三臟虛衰，三焦通道失調，則水液運化不利，必然導致水腫。故《景岳全書·雜證謨·腫脹》解釋道：“凡水腫等證，均為肺脾腎三臟相干之病……若肺虛則氣不化精而化水，脾虛則土不制水而反克，腎虛則水無所主而妄行。”[15]涉及的臟腑雖多，但其本在腎，與本研究中病位要素統計結果一致。小兒屬稚陰稚陽之體，所以有脾、肺常不足、腎常虛的生理特點，因此PNS的基本病機在于腎的氣化功能失調、脾失運化水濕之功和肺失通調水道之力。

對中藥統計分析后得出，常用藥物多為補虛藥(36.50%)、利水滲濕藥(18.66%)和清熱藥(13.86%)，這三類藥物中按頻次頻率得出，補虛藥有黃芪(5.62%)、白術(5.27%)、山藥(4.23%)等；利水滲濕藥有茯苓(7.41%)、澤瀉(4.62%)、豬苓(1.68%)等；清熱藥有牡丹皮(2.22%)、生地黃(2.08%)、知母(1.86%)等。高頻藥物聚類分析結果顯示，C1類藥物以涼血養陰、補益肝脾腎為主；C2類藥物以清熱涼血、滋補肝腎為主；C3類藥物以活血化瘀、補腎養肝為主；C4類藥物以利水滲濕、理氣化痰為主；C5類藥物以補脾益氣、燥濕利水為主。其中4類藥物均有補虛之功，3類藥物均可涼血，2類藥物均可利水。對方劑種類的統計分析得出，兒童PNS常用的方劑類型以補益劑(52.62%)、祛濕劑(28.37%)、理血劑(8.26%)、清熱劑(6.89%)為主，其中成方使用較多的為六味地黃丸、知柏地黃丸、真武湯、參苓白術散、五苓散、防己黃芪湯。由上述可發現，兒童PNS中醫用藥主要思路為補腎健脾益肺、清熱利濕活血，而非以中醫“水腫”的辨證思路，單獨以利水論治。

PNS在中醫學中屬于“水腫”“風濕腫”等范疇[16]。正虛邪實貫穿于本病的發展過程，肺脾腎三臟虧虛為正虛，發病因素及病理產物為邪實[17]。根據證素分析結果，濕邪是兒童PNS的主要致病因素，《宣明醫論》有云：“濕氣首傷陽氣，陽氣傷不能通調水道，若水道下流瘀塞，則上流泛溢為水災。”水濕之邪侵襲過久，則可轉化為濕熱證。水病可致血瘀病，“血不利則為水”，血瘀亦可致水腫病。本病的內因為正虛，日久致濕、熱、瘀等邪實內生，或因受六淫邪氣侵襲，進一步加重本虛，從而形成虛實夾雜之證，也為本病遷延難愈之因。本研究發現，中醫治療的用藥規律中，補虛藥使用頻率最高，共1 019次，占36.50%，利水滲濕藥和清熱藥位于其后。而補虛藥中又以黃芪占首位，黃芪以補氣為重，又可利水消腫。現代研究表明，黃芪不僅可以保護腎臟功能，其有效成分還可減少蛋白從腎臟中排出，有代替糖皮質激素等藥物的作用[18-19]。患兒本體正虛，邪實長居于體內，日久郁而化熱。激素類藥物的藥性偏熱，類似于中藥的純陽之品，應用日久，則易損陰傷津，以致虛火內生，故應用清熱藥清除體內虛、實之熱。在方劑使用中，理血劑的使用頻次位于第三，由于腎病綜合征的低蛋白血癥及高脂血癥出現的高凝狀態，從而引發一系列病理狀態改變，在中醫范疇內屬于“血瘀證”[20]。由此可見，活血化瘀法在治療兒童PNS的過程中不可或缺。

綜上所述，肺、脾、腎三臟虧虛為兒童PNS的中醫基本病機，濕、熱、瘀等邪實侵擾，以致虛實夾雜，使得此病具有本虛標實的特征。本虛中脾腎虛衰極為重要，標實中血瘀水停較為關鍵。治療上應在扶正固本的基礎上，兼以利濕清熱活血之法，著重應用補虛藥，根據辨證兼以化濕藥、清熱藥、活血化瘀藥等。本文通過對文獻中中醫治療兒童的證治方藥規律進行分析研究，為臨床治療提供思路。但由于本研究中樣本量較少，且PNS病機復雜，因此不同階段的臨床特點不同，日后應進一步對納入標準細化分析，分類型、分階段深入探究兒童PNS的病機、證候及用藥規律。