消退延遲的新生兒高膽紅素血癥病因分析及轉歸

葉寶妮，劉 俐，李小權，李延芳

(1.西安交通大學第一附屬醫院新生兒科，陜西 西安 710061；2.陜西省銅川市人民醫院兒科，陜西 銅川 730006)

高膽紅素血癥是新生兒最常見的疾病，生后1周內60%的足月兒和80%的早產兒都可能出現[1]，其原因復雜表現多樣，嚴重者如未得到及時有效的治療，不僅可導致聽力損傷和永久性的神經發育延遲，甚至會危及生命[2]。早期的新生兒因母親在產科住院，每天有新生兒科及產科大夫雙查房，及時發現的高膽紅素血癥患兒均能得有效的治療，通常不會有不良結局，但是早期出院的新生兒因為家長缺乏觀察和判斷新生兒黃疸能力，會導致高膽紅素血癥消退延遲或者出現相關并發癥。近年來，雖然高膽紅素血癥科普知識宣傳增多，非創傷性的、方便經濟的經皮測膽儀的臨床廣泛應用以及接種疫苗前的常規膽紅素監測，家長來門診為新生兒經皮監測膽紅素的依從性明顯增高，但是因為社會、經濟等原因，部分家長對消退延遲的新生兒高膽紅素血癥的嚴重性認識不足，或沒有堅持隨訪，或未經醫生診斷和處理自行口服退黃藥物，或自認為屬于母乳性黃疸，自行停掉母乳以退黃，導致高膽紅素血癥遷延不退以致出現嚴重并發癥。因此，為降低嚴重新生兒高膽紅素血癥的風險，給防治新生兒高膽紅素遷延不退提供依據，特做如下研究。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2016年7月1日至2018年6月30日在銅川市人民醫院南院區兒科接受檢查治療的消退延遲的新生兒高膽紅素血癥368例患兒為研究對象，其中男198人(53.80%)，女170人(46.20%)；住院138人(37.50%)，門診230人(62.50%)。納入標準：①足月兒日齡在14～28天以內、符合新生兒高膽紅素血癥診斷標準者；②早產兒日齡在21天以上、矯正胎齡在44周以內符合新生兒高膽紅素血癥診斷標準者；③所有研究對象的監護人均知情同意自愿參與研究。新生兒高膽紅素血癥診斷標準：參照第4版《實用新生學》診斷標準[3]：①生后24h內出現黃疸，總血清膽紅素(total serum bilirubin，TSB)>102μmol/L(6mg/dL)；②足月兒TSB>220.6 μmol/L(12.9 mg/dL)，早產兒>255 μmol/L(15mg/dL)；③血清結合膽素>26 μmol/L(1.5mg/dL；④TSB每天上升>85μmol/L(5mg/dL)；⑤黃疸持續時間較長，超過2～4周，或進行性加重。

1.2治療標準

住院治療標準：①符合納入標準的高膽紅素血癥的早產兒及低出生體重兒；②足月兒經皮測膽紅素值在85.5～171.0μmol/L之間者合并有以下任何癥狀者，如發熱、嗆奶、吐奶、吐沫、吃奶差、反應差者等收住院治療；③經皮測膽紅素值在171.0μmol/L以上者無論是否合并其他并發癥者經家長同意均收住院治療。門診治療標準：經皮測膽紅素值在85.5～171.0μmol/L之間者無其他特殊情況及并發癥者均予門診檢查治療。

治療方法：采用波長為425～475nm的雙面藍光照射；嚴重者(血清總膽紅素>342μmol/L)靜脈用白蛋白；Rh及ABO血型不合溶血癥經藍光治療效果不良患兒應用免疫球蛋白，必要時換血治療。

1.3研究方法

設計消退延遲的新生兒高膽紅素血癥病因回顧性調查表，并分析高膽紅素血癥患兒消退延遲各種病因發病特點。于入組3個月及1年后，隨訪統計消退延遲的新生兒高膽紅素血癥患兒預后。實驗室檢查項目：血常規、超敏C反應蛋白、降鈣素原、肝功能十項、甲狀腺功能、血氣分析、TORCH、EB病毒檢測、溶血實驗、肝膽彩超、頭顱核磁等。

1.4統計學方法

采用Excel進行數據錄入，采用SPSS 19.0統計軟件分析數據，所有病因等計數資料用例數(n)和百分比(%)表示。

2結果

2.1消退延遲的新生兒高膽紅素血癥各種病因總結分析情況

住院138人中新生兒高膽紅素血癥消退延遲的病因排名前4位為新生兒肺炎、頭顱血腫、新生兒細菌性腦膜炎和新生兒梅毒，分別為41人(29.71%)、9人(6.52%)、8人(5.80%)、8人(5.80%)，見表1。門診230人中消退延遲的新生兒高膽紅素血癥病因排名前4位為上呼吸道感染、新生兒肺炎、新生兒膿皰疹和頭顱血腫，分別為78人(33.91%)、32人(13.91%)、28人(12.17%)、22人(9.57%)，見表2。

表1 消退延遲的新生兒高膽紅素血癥住院病例病因分布

表2 消退延遲的新生兒高膽紅素血癥門診病例病因分布

2.2消退延遲的新生兒高膽紅素血癥發病特點

消退延遲的新生兒高膽紅素血癥總的發病特點：感染為第1位原因，住院與門診患兒368人中感染合計224人，占60.87%；其次為血管外溶血的頭顱血腫及顱內出血患兒共36人，占9.78%；第3位原因為甲狀腺功能異常合計22人，占5.98%；第4位原因為母乳性黃疸合計18人，占4.89%；第5位原因為免疫性溶血，合計12人，占3.26%；無明確膽紅素消退延遲病因的低體重兒10人，占2.72%；先天性心臟病染色體異常、膽汁粘稠癥及膽道閉鎖、先天性遺傳代謝病等合計22人，占5.98%。

2.3消退延遲的新生兒高膽紅素血癥患兒預后

368例入組患兒經藍光照射及抗感染支持等治療，隨訪1年后發現，355例(96.47%)痊愈，11例(2.99%)遺留難以修復的后遺癥，2例(0.54%)死亡。11例后遺癥包括聽力損傷6例、智力障礙1例、單側上眼瞼下垂1例、精神運動發育遲緩3例。2例死亡病例死因分別為先天性遺傳代謝病(甲基丙二酸血癥)、顱內出血。

3討論

消退延遲的新生兒高膽紅素血癥在臨床上并不少見，其預后懸殊，多數痊愈，少部分可遺留難以修復的后遺癥，嚴重者甚至死亡。大部分為明確病因的疾病導致，部分原因不明。本次研究中我們對住院和門診消退延遲的新生兒高膽紅素血癥進行了回顧性研究，以分析其病因和轉歸。

3.1消退延遲的新生兒高膽紅素血癥的病因分布情況

相關研究提示感染是消退延遲的新生兒高膽紅素血癥第1位原因。主要可能因為感染后紅細胞膜的損害增加，同時也影響了肝臟葡萄糖醛酸轉移酶活性，使肝臟對膽紅素的結合能力降低甚至引起了代謝及內環境紊亂，導致血中未結合膽紅素水平增高，從而致使間接膽紅素增高。雖然血清膽紅素有抗自由基及脂質過氧化、調節機體多種生理功能作用，但是當體內總膽紅素水平過高時，會造成多個器官和組織的損傷，過高的膽紅素及感染導致增加的內毒素除對機體有直接毒性作用外，還可以抑制外周血淋巴細胞活性和免疫細胞增殖，從而增加了高膽紅素血癥患兒罹患感染的風險[4-5]。

本次研究發現血管外溶血是消退延遲的新生兒高膽紅素血癥的第2位原因。建議對不明原因消退延遲的新生兒高膽紅素血癥應仔細查體，排查頭顱血腫。合并貧血者，特別是正細胞性貧血者，應警惕晚發性新生兒出血癥致顱內出血，必要時常規進行顱腦影像學檢查明確顱內有無出血。甲狀腺功能異常為新生兒高膽紅素血癥消退延遲的第3位原因。在這些患兒中，僅有5例在早期新生兒足跟血常規篩查結果異常，這一點提示新生兒在出生后2～3天進行足跟血甲狀腺功能篩查，并不能完全排除甲狀腺功能低下，因為這時促甲狀腺激素釋放激素尚處于較高水平[4]。甲狀腺激素不僅影響身高增長，更能影響腦的發育，甲狀腺功能異常一旦診斷延遲可能會導致患兒身長及智力發育落后，建議在新生兒高膽紅素血癥消退延遲診治時把甲狀腺功能檢測作為常規檢查之一，以免遺漏甲狀腺功能低下，導致永久的神經損傷。

母乳是導致消退延遲的新生兒高膽紅素血癥的第4位原因。母乳中葡萄糖醛酸苷酶的濃度較高，能將更多的結合膽紅素轉化為非結合膽紅素，增加腸肝循環，造成黃疸持續時間加長，但很少會引起膽紅素腦病，且預后良好，發病率不高。雖然母乳是導致消退延遲的新生兒高膽紅素血癥原因之一，但因為感染或者其他原因造成高膽紅素血癥而輕易停掉母乳，不但導致黃疸遷延不退甚至有可能加重原有疾病。建議家長在新生兒膽紅素消退延遲時不要武斷認為黃疸一定是母乳引起，自行停掉母乳。先天性遺傳代謝病也是引起消退延遲高膽紅素血癥的一種原因。高膽紅素血癥有可能是新生兒先天性遺傳代謝病的一種表現，無論是脂肪代謝異常還是糖、氨基酸代謝異常，或是染色體異常，建議可將血氣分析作為消退延遲的新生兒高膽紅素血癥的常規檢查，必要時及時排查。

3.2消退延遲的新生兒高膽紅素血癥的隨訪和轉歸

目前普遍認為消退延遲的高膽紅素血癥新生兒與跟隨母親出院時間早，以及出院后隨訪不及時有關。我國2014年修訂的新生兒高膽紅素血癥的診斷和治療專家共識強調，每例新生兒出生后都應評估高膽紅素血癥的高危因素，出院前都應該至少測定1次總血清當紅素或經皮膽紅素，以及根據出院日齡或出院前的膽紅素水平制定出院后的隨訪計劃[6]。為減少再次入院概率，建議存在高危因素的新生兒，特別是早產兒、低出生體重兒、母親伴有甲狀腺功能減低者，監測膽紅素水平的同時，適當延長住院時間。對出院前膽紅素水平處于Bhutani曲線的75百分位以上者，建議延長住院時間或者隨訪監測皮疸至出院后5天[7]。本研究368例入組患兒經藍光照射及抗感染支持等治療，隨訪1年后發現，355例(96.47%)痊愈，11例(2.99%)遺留難以修復的后遺癥，2例(0.54%)死亡。11例后遺癥包括聽力損傷6例、智力障礙1例、單側上眼瞼下垂1例、精神運動發育遲緩3例。2例死亡病例死因分別為先天性遺傳代謝病(甲基丙二酸血癥)、顱內出血。

近年來，新生兒黃疸的關注度越來越高，但醫療機構對新生兒黃疸的監測及隨訪仍缺乏足夠重視，這也是導致我國目前膽紅素腦病高發的重要因素之一[8]。高膽紅素血癥對新生兒產生的危害受多因素影響，不能用單一指標作為干預及診斷標準。醫生和家長一定要結合新生兒的胎齡、日齡、體重、健康狀況、有無高危因素、是否能達到有效隨訪，以及黃疸變化曲線等多項指標，來綜合判斷是否需要及時干預。

雖然本研究發現了引起膽紅素消退延遲的一些主要原因，但也存在一定的局限性。因本研究為回顧性研究，研究對象非隨機入組，且檢查項目有限，部分病因并沒有完全查明，對結果的準確性不免產生一定影響。另外，隨訪中發現少數病因不明的高膽紅素血癥患兒，雖未予治療，但其高膽紅素卻在3個月內自行消退，且無任何后遺癥。因此，詳實的結論尚需進一步前瞻性隨機對照研究證實[9]。建議廣大醫護人員加強新生兒高膽紅素血癥的宣教，提升家長隨訪和治療的依從性，以減少嚴重高膽紅素血癥的發生[10]。對消退延遲的高膽紅素血癥患兒，臨床醫生應認真對待，及早明確診斷，防止誤診誤治、漏診漏治對孩子健康產生不良影響。