NLR、PLR與肝硬化肝性腦病患者預后的關系*

薛 紅，沈建東，居林玲，張曉芳，邵建國，卞兆連△

南通大學附屬南通第三人民醫院：1.重癥感染科；2.介入科；3.肝病研究所；4.消化科，江蘇南通 226006

肝性腦病是肝硬化患者的一種常見且嚴重的并發癥，是肝功能嚴重失調或障礙引起的以代謝紊亂為基礎的中樞神經系統綜合征，主要表現為一系列神經精神障礙。肝硬化病死率因肝性腦病的發生而大大增加，給患者、醫療系統帶來了巨大的負擔。肝性腦病的發病機制是醫學界討論的一個熱點話題，目前以氨中毒學說為核心[1]，同時炎癥介質學說及其他毒性物質的作用也日益受到關注[2]。外周血中性粒細胞計數與淋巴細胞計數比值(NLR)、血小板計數與淋巴細胞計數比值(PLR)是研究機體炎性反應狀態的指標，被應用于臨床，尤其與惡性腫瘤、心血管疾病及慢性阻塞性肺疾病等疾病的預后關系密切[3-5]。近些年，出現不少關于易于獲得的炎性反應指標與乙型肝炎、丙型肝炎這類慢性炎癥性疾病之間的相關性報道[6-7]。但是，關于NLR和PLR聯合檢測與肝硬化肝性腦病預后的關系的報道較少見。本研究分析了肝性腦病患者NLR、PLR水平及其他臨床相關指標的變化情況，并分析了它們在肝性腦病患者預后方面的預測價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年1月至2019年10月在本院住院的116例肝硬化肝性腦病患者為研究對象，其中男74例，女42例；平均年齡(60.00±12.84)歲。根據其出院和隨訪1年的生存狀態分為存活組(71例)及死亡組(45例)。預后評定標準[8]：存活組，出院時無精神、神經癥狀，或癥狀好轉；死亡組，住院過程中死亡，或患者仍有嚴重的精神、神經癥狀，自動放棄治療出院，隨訪1個月死亡。所有研究對象均確診為肝硬化肝性腦病，其診斷標準參照《肝硬化肝性腦病診療指南(2018年版)》[9]，有臨床可識別的精神神經癥狀及體征；排除其他導致精神、神經異常的疾病，如神經系統疾病(包括顱內出血、顱內感染及顱內占位等)、中毒性腦病、代謝性腦病、精神疾病等情況。本研究經過本院醫學倫理委員會的批準同意后進行。

1.2方法 所有研究對象均空腹6～8 h，采用含有乙二胺四乙酸(EDTA)的抗凝管采集血液標本2 mL進行血常規檢測，使用Sysmex-XE5000血細胞計數儀檢測血常規。使用日立7600全自動生化分析儀檢測肝功能指標，包括天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、γ谷氨酰轉肽酶(GGT)、總膽紅素(TBIL)、肌酐、清蛋白(ALB)。使用Sysmex ca7000凝血分析系統檢測凝血指標，包括國際標準化值(INR)、凝血酶原活動度(PTA)。羅氏E602化學發光免疫分析儀檢測降鈣素原(PCT)水平。貝克曼庫爾特公司的Immage 800特定蛋白分析儀檢測C反應蛋白(CRP)水平。上述檢測均由本院檢驗科完成，嚴格參照儀器及試劑說明書操作。NLR=中性粒細胞計數(×109/L)/淋巴細胞計數(×109/L)，PLR=血小板計數(×109/L)/淋巴細胞計數(×109/L)。計算終末期肝病模型(MELD)評分，MELD=9.6×ln(Cr mg/dL)+3.8×ln(TBIL mg/dL)+11.2×ln(INR)+6.4[10]。

2 結 果

2.1兩組患者臨床資料比較 存活組與死亡組患者ALT、AST、TBIL、凝血指標、血清鈉、肌酐、白細胞計數、血小板計數、中性粒細胞計數、NLR、PLR、CRP、PCT、MELD評分比較，差異有統計學意義(P<0.05)； 存活組與死亡組患者年齡、性別、ALB、GGT、血氨、淋巴細胞計數比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較或M(P25，P75)或n/n]

組別nINRPTA(%)血清鈉(mmol/L)肌酐(mmol/L)血氨(mmol/L)白細胞計數(×109/L)血小板計數(×109/L)存活組711.44(1.29,1.60)51.06(41.92,62.54)139.95(132.48,140.78)64.70(56.00,79.25)96.10(79.35,115.30)4.08(2.79,6.20)92.00(62.00,126.00)死亡組452.04(1.63,2.94)30.19(19.13,42.29)134.40(129.80,136.95)86.90(59.05,167.25)106.00(85.65,130.30)7.19(3.72,11.38)58.00(47.00,97.00)P<0.001<0.0010.0340.0050.127<0.0010.001

續表1 兩組患者臨床資料比較或M(P25，P75)或n/n]

2.2影響肝硬化肝性腦病患者預后的多因素Logistic回歸分析 對2.1中差異有統計學意義的變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示高NLR值和低PLR值是影響肝硬化肝性腦病患者短期預后的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 影響肝硬化肝性腦病患者預后的多因素Logistic回歸分析

2.3不同NLR和PLR水平的肝硬化肝性腦病患者預后情況比較 116例肝硬化肝性腦病患者的生存率為61.21%。NLR<4.40患者生存率為81.03%，而NLR≥4.40患者生存率為41.38%，差異有統計學意義(P=0.004 6)；PLR>101.87患者的生存率為77.59%，而PLR≤101.87患者的生存率為44.83%，差異有統計學意義(P=0.002 5)。見圖1、2。

圖1 NLR<4.40和NLR≥4.40肝硬化肝性腦病患者生存曲線

圖2 PLR>101.87和PLR≤101.87肝硬化肝性腦病患者生存曲線

3 討 論

肝硬化是引發肝性腦病的重要因素，肝性腦病也是其常見并發癥。我國學者進行多中心研究發現，30%～45%的肝硬化患者并發肝性腦病[11]。目前研究認為，高氨血癥與炎癥介質相互作用促進肝性腦病的發生、發展，炎癥可破壞血腦屏障，使炎性因子及氨等物質進入腦組織，導致腦實質改變和腦功能障礙[9]。但肝性腦病病情的嚴重程度與血氨的升高水平不完全一致[12]，血氨水平正常也不能完全排除肝性腦病。本研究中，116例肝硬化肝性腦病患者分為存活組71例，死亡組45例，病死率為38.79%。本研究先使用單因素分析法分析有可能影響肝硬化肝性腦病患者預后的因素，結果顯示，ALT、AST、TBIL、凝血指標、白細胞計數、血小板計數、中性粒細胞計數、CRP、PCT等影響肝硬化肝性腦病預后，并非血氨水平(P=0.127)。為了排除其他因素對研究結果的影響，使結論更有說服力，本研究進一步進行了多因素Logistic回歸分析，結果顯示NLR、PLR是影響預后的獨立危險因素。目前，雖然對肝性腦病的研究已取得了一定的進展，但在判斷肝性腦病預后方面仍然缺乏準確、操作簡單、經濟的指標。

近年來，有研究認為炎性反應指標，尤其是腫瘤壞死因子-α、白細胞介素(IL)-6和IL-1β等炎性細胞因子水平的升高是肝性腦病發生和發展的重要誘因[12]。其他系統性炎性反應指標，如PLR、NLR正受到腫瘤及炎性反應相關研究的極大重視。方旭東等[13]研究表明，肝癌患者術前NLR可作為肝動脈化療栓塞(TACE)術后預后的獨立危險因素，PLR并不是影響患者生存時間的獨立危險因素。有回顧性研究結果顯示，NLR、PLR與人類免疫缺陷病毒(HIV)、丙型肝炎病毒(HCV)和HIV/HCV混合感染患者病死率密切相關，而失代償期肝病患者病死率與NLR、PLR的相關性較弱[14]。近期國內學者發現,NLR升高提示肝性腦病患者預后不良[15]，這與本研究結果相一致(NLR<4.40患者生存率為81.03%，而NLR≥4.40患者生存率為41.38%)。然而關于NLR和PLR聯合檢測對于肝硬化肝性腦病患者預后的預測少有報道。

PLR可以反映淋巴細胞和血小板變化，是與機體免疫反應密切相關的炎性反應指標，有多項研究已證實PLR與肝癌的疾病進展和預后密切相關[16-17]。YANG等[16]證實肝癌患者術前PLR越高，術后總體生存期越短，本研究通過多因素Logistic回歸分析發現，低PLR值是影響肝硬化肝性腦病預后的獨立危險因素。XIA等[17]研究發現，術前PLR>125與腫瘤分期和侵襲性高有關，這與本研究結果不一致。本研究結果顯示，PLR>101.87患者生存率為77.59%，而PLR≤101.87患者生存率為44.83%，差異有統計學意義(P=0.002 5)，表明PLR對于預測肝硬化肝性腦病患者預后有一定價值。這可能與肝硬化肝性腦病患者細胞免疫受抑制，淋巴細胞計數下降相關，另外晚期肝硬化患者常伴隨有血小板計數下降，從而導致了PLR的變化。肝硬化患者常繼發感染及內毒素血癥，進一步導致肝性腦病的發生、發展，致使體內的免疫循環復合物作用于血小板，從而引起自身的免疫功能紊亂，這可能是肝硬化肝性腦病患者發生血小板計數減少的主要原因。另外，肝硬化并發肝性腦病的過程中發生血小板計數減少和血小板功能異常可能與骨髓抑制及脾功能亢進有關。這與MENG等[18]研究報道一致，其研究表明肝硬化患者PLR低于慢性肝炎患者。本研究結果顯示，NLR≥4.40和PLR≤101.87提示肝硬化肝性腦病患者預后不良。但本研究僅為單中心的小樣本研究，還需要開展多中心、多樣本的研究來驗證。

綜上所述，臨床醫師可以將PLR、NLR作為評估肝硬化肝性腦病患者短期預后的生物學指標。這兩項指標由血常規中的相關檢測值計算而來，指標獲得簡單方便，應當推廣應用。