兒童髓母細胞瘤合并Gorlin-Goltz綜合征八例

張新顏 李建康 李 偉 Raynald Liu 楊 寶 李 苗 李亞農 張冰克 孫黎明 邱曉光 姜 濤 李春徳

髓母細胞瘤是一種病變位于后顱窩的高度惡性腫瘤，約占兒童期中樞神經系統腫瘤的20%[1]。2016年版世界衛生組織病理分型系統將其分為5個病理亞型：經典型(classic)、促纖維增生/結節型(desmoplastic/nodular)、廣泛結節形成型(medulloblastoma with extensive nodularity,MBEN)、大細胞型(large cell)和間變型(anaplastic)。其中大細胞型和間變型因預后較差，統稱為LC/A亞型[2-4]。國內外統計顯示，髓母細胞瘤患者的5年存活率為50%～70%[5,6]。近年來髓母細胞瘤的研究方向已經深入基因層面，根據腫瘤細胞基因突變情況、甲基化情況對髓母細胞瘤進行分子分型，共分為4個亞型：WNT亞型、SHH亞型、Group 3亞型以及Group 4亞型。臨床通過分子分型、患者年齡、病理類型、是否轉移等將髓母細胞瘤分為不同危險等級，給予不同放化療組合方案。

部分髓母細胞瘤患者存在基因胚系突變，可導致遺傳性綜合征，最常見為Gorlin-Goltz綜合征(Gorlin-Goltz syndrome，GS綜合征)，又稱之為痣樣基底細胞癌綜合征(nevoid basal cell carcinoma syndrome,NBCCS，MIM #109400)，屬于臨床少見的常染色體顯性遺傳性疾病[7]。GS綜合征相關髓母細胞瘤屬于SHH亞型髓母細胞瘤首選化療，多預后良好[8]。國內對于髓母細胞瘤相關的GS綜合征認識及治療方案尚不統一。本研究分析了2014年1月至2021年1月首都醫科大學附屬北京天壇醫院收治的8例GS綜合征臨床資料，以提高對該病的認識。

材料與方法

一、一般資料

本研究獲得首都醫科大學附屬北京天壇醫院倫理委員會批準(KY2019-098-1)。8例中，男4例，女4例；7例年齡在3歲以下(9～36個月，平均19個月)，1例9歲。臨床表現：3例頭圍增大，7例嘔吐，5例走路不穩。患者5及患者7被納入本課題組既往研究中[8]。

二、手術情況及病理分型

8例均行腫瘤切除手術，其中2例首次手術為大部切除術，復發后行二次手術(病例7首次手術和病例5復發后再次手術為本院手術，其他均為外院手術)。根據病理報告，7例為促纖維增生/結節型，1例為廣泛結節形成型。

三、分子分型

采用泛生子公司的分子分型平臺，通過檢測髓母細胞瘤相關的 39 個基因(APC/ARID1B/BCOR/CDH1/CDK6/CHD7/CREBBP/CSNK2B/CT-DNEP1/CTNNB1/DDX31/DDX3X/GABRG1/GFI1/GFI1B/GLI2/GPS2/KDM4C/KDM6A/KMT2B/LDB-1/MLL3/MYC/MYCN/NCOR2/OTX2/PIK3CA/PTC-H1/PTCH2/PTEN/SMARCA4/SMARCC2/SMARCD-2/SMO/SNCAIP/SUFU/TERT/TP53/ZMYM3)點突變、插入、缺失和5個基因(CDK6/GLI2/MYC/MYCN/OTX2)拷貝數變異情況，通過低深度全基因組測序檢測大片段缺失/擴增結果(1p/2q/3q/4p/4q/13p/21q)預測髓母細胞瘤四種分子分型。

四、Gorlin-Goltz綜合征診斷標準

采用2011年修訂版Gorlin-Goltz綜合征診斷標準，包括6個主要標準和6個次要標準。主要標準包括： ①超過2個基底細胞癌，或患者在20歲之前患有基底細胞癌； ②牙源性角化囊腫； ③3個及以上的掌跖坑狀凹陷； ④大腦鐮或小腦幕鈣化； ⑤分叉肋或融合肋； ⑥家族中一級親屬患有痣樣基底細胞癌綜合征(Gorlin-Goltz syndrome,GS綜合征)。次要標準包括： ①顱骨畸形：巨頭畸形、眶距增寬； ②先天性面部畸形：唇裂或腭裂； ③其他骨骼畸形：高位肩胛、胸骨畸形和并指畸形； ④影像學表現：脊柱畸形、手腳畸形； ⑤卵巢纖維瘤； ⑥髓母細胞瘤?；颊咝铦M足兩條主要標準，或者一條主要標準和兩條次要標準，或者一條主要標準伴基因檢測結果陽性，即可診斷為Gorlin-Goltz綜合征。隨訪從手術切除腫瘤開始，至末次隨訪或者患者死亡時結束，隨訪方法為電話隨訪結合門診復診。

五、基因檢測解讀標準

使用4種數據庫對已鑒定的變異進行頻率過濾：1000 Genomes Project (http://browser.1000genomes.org/)，dbSNP (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/),ESP6500(http://evs.gs.washington.edu/EVS/),ExAC (http://exac.broadinstitute.org)。潛在致病變異使用以下3種方法預測：Sorting Intolerant from Tolerant (SIFT,http://sift.jcvi.org/),Polymorphism Phenotyping v2 (PolyPhen-2,http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2/),MutationTaster software (http://www.mutationtaster.org/)。最后，剩下的變異使用ClinVar (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/),HGMD(http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php) 數據庫，結合潛在的有害性影響、基因型-表型關系分析、文獻報道以及“ACMG遺傳變異分類標準與指南”，將相關變異分為“致病的”、“可能致病的”、“意義不明確的”、“可能良性的”和“良性的”5類。

結 果

一、臨床預后

截至2021年2月，患者平均隨訪38個月(1～78個月)，1例圍手術期因肺部感染死亡，其余7例均存活。7例中，手術后單純放療2例，單純化療4例，放療+化療1例。2例腫瘤復發，目前化療中。1例發病時3歲，因后顱窩腫瘤手術切除，給予全腦脊髓放療(全腦脊髓軸放療30.6 Gy，瘤床55.0 Gy)，手術后5年因頜骨囊腫于外院口腔科手術治療，其后發現頭皮基底細胞癌行切除手術。

二、基因檢測和Gorlin-Goltz綜合征診斷結果

除病例2外，7例接受基因檢測，其中SUFU基因胚系突變4例，PTCH1基因胚系突變2例，PTCH2基因胚系突變1例，均可明確診斷為Gorlin-Goltz綜合征。2例無分子分型結果，其余均為SHH亞型。見表1。

表1 8例兒童髓母細胞瘤合并Gorlin-Goltz綜合征患者診治資料Table 1 Diagnosis and treatment data of 8 children with medulloblastoma-related Gorlin-Goltz syndrome編號突變基因性別手術時年齡(月)基因突變位點病理亞型腫瘤亞型家族史預后隨訪時間(月)1SUFU男19c.37_53delDNMBSHH是存活782未查女21未查DNMB未查是手術后1個月死于肺部感染13SUFU男21c.37_53delDNMBSHH是存活134SUFU女15c.281G>TDNMBSHH是存活725SUFU女12c.71dupCMBENSHH無腫瘤局部復發,化療中266PTCH2男108c.1573C>TDNMBSHH是腫瘤局部復發,化療中317PTCH1女36c.397C>TDNMBSHH是手術后5年發現頭皮基底細胞癌,存活788PTCH1男9c.709G>TDNMBSHH是存活5

三、典型病例

表1中病例1、病例2和病例3屬于同一家族(圖1至圖3)，手術時年齡分別為19個月、21個月、21個月，手術前均表現出“嘔吐、進食差、行走不穩”等顱內壓升高、小腦受壓癥狀，行頭顱CT/MRI等檢查，發現后顱窩病變，合并梗阻性腦積水，于外院行腫瘤近全切除，病理結果均為促纖維增生/結節型髓母細胞瘤。病例2手術后出現肺部感染，于圍手術期死亡。病例1和病例3于外院繼續化療，定期復查，隨訪過程中未見腫瘤復發。病例1、病例3于我院行基因檢測，明確診斷為SUFU基因胚系突變，結合發病年齡、病理診斷和基因檢測，明確診斷為GS綜合征。病例2手術時未行基因檢測，但結合其病理診斷和家屬史可確診GS綜合征。我們對以上3例患者的部分家族成員行頭顱CT檢查，發現顱內大腦鐮、小腦幕等異常鈣化，可以明確診斷為Gorlin-Goltz綜合征。

圖1 髓母細胞瘤合并Gorlin-Goltz綜合征患者家系圖 圖2 患者1的影像學和病理學檢查圖片 注 19月齡男性患者，腫瘤位于第四腦室，T1加權MRI可見病變位置呈低信號(A)， T2加權MRI高信號，腫瘤強化明顯(B、C)；病理診斷為促纖維增生/結節型髓母細胞瘤(D);患者父親頭顱CT見大腦鐮鈣化明顯(E) 圖3 SUFU基因突變檢測結果，先證者、先證者父親可見突變，先證者母親突變檢測結果陰性

討 論

GS綜合征在嬰幼兒髓母細胞瘤中主要見于SHH亞型髓母細胞瘤，和嬰幼兒促纖維增生/廣泛結節形成型髓母細胞瘤存在密切關聯。Garre等[9]調查了82例14歲以下的髓母細胞瘤患者，共發現5例Gorlin-Goltz綜合征，年齡均在3歲以下，病理結果為促纖維增生/結節型或者廣泛結節形成型，預后良好。2018年，Waszak等[10]調查發現SUFU/PTCH1基因胚系突變約占嬰幼兒SHH亞型髓母細胞瘤的21%。

GS綜合征篩查在髓母細胞瘤診斷和治療中有重要臨床意義，對符合GS綜合征的髓母細胞瘤患者以化療為一線治療方案多可獲得良好預后；而采用放療方案，二次腫瘤(基底細胞癌、腦膜瘤等)發生概率會明顯增加，應盡量避免[9,10]。為降低二次腫瘤發生率，此類患者應盡可能減少放射學檢查(X線、CT)，建議采用超聲或磁共振檢查；在日常生活中，也要減少紫外線照射，外出應用遮陽傘、太陽鏡等防止日光照射[9]。本組中病例7行全腦脊髓放療后5年出現頭皮基底細胞癌，佐證了該觀點[8]；既往我院曾報道1例患者放療后出現胸腔淋巴瘤導致死亡，符合Gorlin-Goltz綜合征診斷，但暫無基因診斷結果，故未納入本研究[11]。

Gorlin-Goltz綜合征的3種典型表現為多發基底細胞癌、頜骨囊腫(keratocysts)、顱內鈣化(cerebral calcifications)[12]。研究發現，該綜合征的疾病或體征表現具有年齡分布特點，髓母細胞瘤多發于3歲以下兒童，而大腦鐮/小腦幕鈣化70%～80%見于成年患者。本研究中的3例典型病例屬于同一家族，我們對家族中部分成年人行頭顱CT平掃，均可見小腦幕和大腦鐮鈣化，符合GS遺傳性綜合征的特點，有助于臨床醫生診斷。應當注意的是，即使鈣化陰性也不能完全排除該診斷，需要進一步行基因檢測后明確診斷。如前所述，合并Gorlin-Goltz綜合征患者年齡大多在3歲以下，此時顱內鈣化多不可見，本研究中病例均未見大腦鐮/小腦幕鈣化。因此對于該年齡段患者，由于多無其他癥狀輔助診斷，導致診斷困難，基因檢測和密切隨訪往往是早期診斷的重要措施。

GS綜合征為遺傳性綜合征，發生突變的基因包括PTCH1、SUFU、PTCH2等，PTCH1突變較為常見，占60%～75%，但SUFU突變后發生髓母細胞瘤的概率是PTCH1的20倍，因此靶向治療成為目前研究的熱點[5]。SMO抑制劑(sonidegib,vismodegib等)已開始應用于SHH亞型和復發髓母細胞瘤的治療，SHH亞型患者無進展生存期明顯延長，且和PTCH1突變相比，SUFU突變患者應用靶向治療可獲得更好的效果[13-15]。同時SMO抑制劑也應用于Gorlin-Goltz綜合征患者皮膚基底細胞癌的治療。

目前國內對于髓母細胞瘤患者尚未常規進行基因檢測，有關遺傳性髓母細胞瘤的報道極少。2019年Bagemann等[16]報道了GPR161基因胚系突變也可以導致類似Gorlin-Goltz綜合征的癥狀，患者均為SHH亞型，發病年齡均在3歲以下，臨床預后良好，但后期可以發生基底細胞癌和放療相關的腦膜瘤等病變。本研究采用的基因檢測方法多為PANEL靶向測序，未能包含GPR161基因，目前對于該基因和髓母細胞瘤的關注較少，有待進一步研究。