顯微手術治療兒童下丘腦錯構瘤六例及文獻回顧

王舉磊 黃 濤 田啟龍 馮達云 王 寶 屈 延

下丘腦錯構瘤是一種罕見的非腫瘤性病變，多因先天發育異常所致。病變主要成分為分化良好的神經元結節灶及散在分布的膠質細胞。主要臨床表現為中樞性性早熟和癡笑性癲癇。治療以手術切除病灶為主，部分性早熟者可使用促性腺激素釋放激素類似物控制癥狀。手術方法包括顯微手術切除病灶、射頻熱凝毀損病灶兩種方式。本研究旨在初步探討顯微手術治療兒童下丘腦錯構瘤的適應證、安全性及療效。

材料與方法

一、臨床資料

(一)一般資料

本研究回顧性分析了空軍軍醫大學唐都醫院神經外科2016—2020年接受手術治療的6例患者資料。6例中男5例、女1例，年齡3.5～6.1歲，平均4.3歲?；疾r間1周至5年。表現為性早熟2例；癡笑性癲癇4例，其中1例繼發癲癇大發作。詳見表1。

(二)輔助檢查

所有病例行頭部MRI平掃及增強掃描，5例病灶位于腳間池，1例位于第三腦室內，病灶均無強化。病灶大小從10～30 mm不等。根據羅氏琪等[1]分型標準：Ⅱ型5例，錯構瘤與下丘腦附著面大，呈寬基底型，無蒂(圖1A、圖1B)；Ⅳ型1例，錯構瘤完全位于三腦室內(圖1C、圖1D)。其他檢查：性早熟病例查血清內分泌激素水平及骨齡，癡笑性癲癇予至少24小時視頻腦電圖監測。

表1 患者入院時一般資料Table 1 General admission profiles 序號性別初診年齡主要病史伴隨癥狀及體征1男4歲性早熟1個月外生殖器提前發育,出現喉結、陰毛等第二性征,聲音變粗,身高145 cm,入院前一年長高約15 cm,骨齡約14歲2男3.8歲性早熟3個月外生殖器提前發育,出現喉結、陰毛等第二性征,聲音變粗,身高141 cm,入院前一年長高約15 cm,骨齡約13歲3男3.4歲癡笑性癲癇2年發作時伴隨雙眼上翻4女4.5歲癡笑性癲癇發作1次伴隨發作性愣神及半側肢體抽搐5男6歲癡笑性癲癇5年伴隨左腿脛骨假關節及雙手小指、無名指并指畸形6男4歲癡笑性癲癇6個月伴雙手雙腳6指畸形及并指畸形

圖1 兒童下丘腦錯構瘤患者頭部MRI平掃及增強掃描圖片 A:軸位MRI平掃示腫瘤(紅色箭頭，下同)位于腳間窩前方； B:矢狀位MRI示腫瘤位于下丘腦下方，有寬大瘤蒂與之相連，為羅氏Ⅱ型； C:軸位MRI示腫瘤位于第三腦室內； D:矢狀位MRI示腫瘤位于乳頭體上方，突入第三腦室，為羅氏Ⅳ型

二、方法

(一)手術治療

6例均通過顯微手術切除或離斷病灶。5例影像表現為羅氏Ⅱ型，采用翼點入路，從病灶偏多的一側開顱。術中一側肩膀墊起，頭偏向對側60°～70°，頭頂盡量下垂，骨窗靠近顴弓，以盡量減少對視交叉及視束的牽拉。術中充分分離近端側裂蛛網膜，解剖頸內動脈、視交叉及視束，從血管及神經間隙顯露病灶，病灶色蒼白，質韌，血供不豐富，可分塊或以顯微CUSA切除，對于視野受限無法全切的病變，則嘗試以彎的神經剝離子在錯構瘤與下丘腦之間進行離斷操作。1例影像學表現為Ⅳ型。采用右額部鉤形切口，經縱裂-胼胝體-穹隆間入路切除病灶。

(二)隨訪

通過門診、電話、微信等進行隨訪，包括臨床隨訪和影像學隨訪，了解病情控制程度及治療效果，隨訪時間2個月至4年。

結 果

手術均順利完成，無死亡、昏迷及視力障礙等并發癥。術后復查MRI提示全切3例，次全切2例，大部分切除1例(圖2)。術后均出現一過性高熱，持續1～2天，腦脊液化驗排除感染因素，對癥處理后緩解。無一例尿崩病例。

6例均定期隨訪，隨訪時間2個月至4年。性早熟病例(病例1、病例2)影像學復查提示全切，術后血清生長激素顯著下降，并在隨訪過程中呈進行性下降，但仍略高于同年齡段正常值；病例1術前血清生長激素水平為305.2 ng/mL，術后1周血清生長激素水平下降至3.4 ng/mL，術后1年下降至1.3 ng/mL，術前1年身高增長約15 cm，術后1年身高增長約6 cm，手術前后聲音無明顯變化，隨訪4年，血清睪酮水平呈漸升高趨勢，從0.49 ng/mL上升至1.49 ng/mL，陰莖較前無變化，陰毛較前增多，符合Tanner Ⅲ期標準。病例2呈現出類似的臨床表現。4例癡笑性癲癇病例術后效果良好，其中3例癲癇無發作，療效達Engel Ⅰ級；1例療效達Engel Ⅲ級；癲癇發作頻率降低75%以上(表2)。

圖2 兒童下丘腦錯構瘤患者手術前后MRI掃描圖片對比 注 A-C為術前圖片，腫瘤位于下丘腦下方，瘤蒂寬大(箭頭指示處)；D-F為術后圖片，腫瘤全部切除(箭頭指示處)

表2 6例病例術后隨訪情況Table 2 Follow-up profiles of 6 cases序號羅氏分型腫瘤切除程度并發癥隨訪時間隨訪結局1Ⅱ全切一過性高熱4年Tanner Ⅲ期2Ⅱ全切一過性高熱3年Tanner Ⅲ期3Ⅱ大部切除(加離斷)一過性高熱3年Engel Ⅲ級4Ⅱ次全切一過性高熱2年8個月Engel Ⅰ級5Ⅱ次全切一過性高熱2年7個月Engel Ⅰ級6Ⅳ全切一過性高熱2個月Engel Ⅰ級

討 論

下丘腦錯構瘤為兒童罕見病變，并非真性腫瘤，病灶由類似灰質樣的異位神經組織構成，主要包含分化良好、形態各異、不規則分布的神經元結節灶及散在分布的膠質細胞[2]。有研究表明下丘腦錯構瘤起源于乳頭體或灰結節，與妊娠第35～40天形成下丘腦板時錯位有關，是一種中線神經管閉合不全綜合征。下丘腦錯構瘤極為罕見，據估計其發病率為1/100萬～2/100萬[4]。隨著神經影像學的學科發展和MRI的普及，相關文獻報道逐漸增多[5-7]。

羅世琪等[1]根據錯構瘤與下丘腦的位置關系，將其分為Ⅰ～Ⅳ型：Ⅰ型錯構瘤與下丘腦附著面小，呈有蒂型，性早熟表現明顯,也可無任何癥狀；Ⅱ型錯構瘤與下丘腦附著面寬大，三腦室底無明顯變形，可有性早熟和(或)癡笑性癲癇；Ⅲ型為錯構瘤，瘤體騎跨于三腦室底，臨床表現以癲癇為主；Ⅳ型錯構瘤完全位于三腦室內，癥狀以癲癇為主，幾乎沒有性早熟。本組Ⅱ型5例，Ⅳ型1例，平均發病年齡為3.5歲，手術時平均年齡為4.3歲。臨床表現：性早熟2例，均為Ⅱ型；癡笑性癲癇4例，其中Ⅱ型3例，Ⅳ型1例。

中樞性性早熟是下丘腦錯構瘤的主要臨床表現之一，據國內最大病例組統計，43.9%的病例臨床癥狀為性早熟，其中Ⅰ型占67%，本組2例均為Ⅱ型[1]。研究表明內源性促性激素釋放激素(Endogenous gonadotropin releasing hormone，GnRH)異常增高為其主要原因。越來越多研究表明，促性腺激素釋放激素類似物(Gonadotropin releasing hormone analogues，GnRHa)具有療效確切、安全性高等優點。多項研究報道，給予性早熟病例曲普瑞林規律治療后，患者臨床癥狀明顯得到控制，同時1例性早熟女童手術療效欠佳[5,7,8]。但羅世琪[9]報道6例單純性早熟下丘腦錯構瘤患者經顯微手術切除病灶后，性早熟癥狀消失，手術效果良好。本組2例性早熟病例均為鏡下全切，術后身高增長速度顯著減緩，由術前每年15 cm下降至術后每年6 cm，實驗室檢查提示生長激素及睪酮水平較術前大幅下降。隨訪過程中發現盡管睪酮水平在正常范圍內，但與同年齡段兒童相比仍可能偏高，表現為聲音較術前無變化，陰毛較前略增多，提示錯構瘤或存在微量殘留，治療效果欠佳，仍需藥物補充治療。Romas等[10]長期隨訪了15例經藥物治療的由下丘腦錯構瘤導致的性早熟病例，藥物治療持續時間為(7.7±2.4)年，隨訪結束時患者年齡為(21.5±3.2)歲，除1例藥物不耐受外，其余14例最終均達到正常身高，其中3例男性患者育有正常的后代，說明藥物治療安全有效。因此，綜合考慮顯微手術帶來的收益和風險，建議對表現為單純性早熟型的下丘腦錯構瘤患者嘗試使用藥物治療，由兒科及內分泌科聯合診療；對于藥物不耐受者，可手術切除病灶。

癡笑性癲癇是下丘腦錯構瘤的另一主要臨床癥狀，除發笑或癡笑外，還可能有哭泣樣發作，未經治療則有可能出現癲癇癥狀的進展，表現為其他形式的藥物難治性癲癇，包括強直發作、肌陣攣發作或繼發性全身發作等。據統計，約49.5%的下丘腦錯構瘤病例可出現癲癇及相關癥狀[11]。有研究表明錯構瘤本身具有致癲性，癲癇波起源于錯構瘤，可經乳頭體、穹隆、乳頭丘腦束、扣帶回、杏仁核，最終達邊緣系統或額葉及頂葉區域。因此除了癡笑性癲癇，還可能存在其他多種形式的癲癇癥狀。癡笑性癲癇多發生于Ⅲ型和Ⅳ型病例，Ⅱ型也較常見，本組3例為Ⅱ型，占比75%。癡笑性癲癇為藥物難治性癲癇，多項研究均表明手術療效確切[12,13]。本組均采用開顱顯微手術切除病灶，全切1例，次全切2例，大部分切除加離斷1例，術后癲癇控制良好，3例未發作，1例發作頻率降低75%以上。頭頂下垂、骨窗盡量平中顱底、充分分離側裂近端、游離頸內動脈及分支和視交叉并避免過度牽拉、保護細小血管穿支是達到全切同時避免損傷重要結構的保證。盡管如此，對于對側生長的錯構瘤，手術對側基底部仍可能存有殘留，內鏡觀察輔助可能是有效的解決辦法。術中尤其要注意保護下丘腦，以防術后出現嚴重反應。本組病例術后均出現不同程度的中樞性高熱，無食欲改變、尿崩及電解質紊亂等嚴重并發癥。射頻熱凝毀損術(尤其是SEEG監測下的射頻熱凝毀損術)近年來逐步得到應用，并顯示出療效好、損傷小的優點，尤其是對于中小體積的錯構瘤[12，14]。對于顯微手術無法全切或術后癲癇癥狀控制不佳的病例，射頻毀損術也是良好的補充。但目前尚無對照研究來判斷兩種術式的優劣。

本組中1例為Pallister-Hall綜合征(Pallister-Hall syndrome，PHS)，為一4歲男童，癥狀為癡笑發作6個月，伴隨雙手尺側多指及并指畸形，雙足多趾畸形。MRI示瘤體位于三室內，左側乳頭體后上方，大小約9 mm×10 mm，為Ⅳ型。經縱裂-胼胝體-穹隆間入路全切病灶，術后隨訪3個月癲癇無發作。基因檢查提示存在GLI3基因突變，無家族史，為散發病例。PHS是指與GLI3基因突變相關的，以下丘腦錯構瘤伴多指/趾畸形、會厭分叉、肛門閉鎖、耳蝸發育異常、循環及泌尿系統異常為特點的罕見疾病，診斷標準為下丘腦錯構瘤伴發多指趾畸形，也包括直系親屬患下丘腦錯構瘤或多指趾畸形中任何一項，具有常染色體顯性遺傳傾向[15]。臨床發現下丘腦錯構瘤病例時，應考慮到PHS可能，注意尋找可能存在的其他相關異常，以全面評估患者病情。

綜上所述，兒童下丘腦錯構瘤臨床較為罕見，以癡笑性癲癇、中樞性性早熟為主要臨床癥狀，前者手術治療安全有效，后者宜首選藥物治療。