兒童閉環靶控丙泊酚輸注充分麻醉時間比的影響因素分析

胡 璟 滑 蕾 霍良紅 李立晶 任 藝 張建敏

充分麻醉時間比(bispectral index,BIS)(40～60)%是指麻醉維持期維持BIS值在40～60的時間占總麻醉維持時間的比值，用以評估麻醉的平穩性和安全性，理想狀態為100%。既往很多文獻已證實閉環靶控較人工開環輸注更為安全有效[1-5]。隨著患者低齡化程度加劇，丙泊酚閉環靶控輸注技術(closed-loop target-controlled infusion technology，CL-TCI)使麻醉的穩定性和精準性降低。本研究將針對兒童閉環靶控丙泊酚輸注充分麻醉時間比的影響因素進行分析。

材料與方法

一、臨床資料

選擇于首都醫科大學附屬北京兒童醫院手術患者中使用丙泊酚CL-TCI者152例為研究對象。納入標準： ①擇期行非顱腦手術； ②12～216月齡； ③ASAⅠ～Ⅳ級。排除標準： ①早產兒； ②精神發育遲緩者； ③合并神經肌肉疾病者； ④服用安定類藥物者； ⑤麻醉藥過敏者； ⑥行顱腦手術患者。最終入組的136例患者中，男性69例，女性67例，麻醉時間為(128.1±33.1)min，體溫平均(36.2±1.8)℃，出血量(8.6±4.8)mL，BMI指數為(17.3±3.9)，BIS(40～60)%為(84.3±7.5)%。本研究已獲本院倫理委員會批準，并與患者監護人簽署知情同意書。研究流程詳見圖1。

圖1 研究流程圖

二、研究方法

(一)麻醉過程

患者無術前用藥，入室后監測心電圖(electrocardiogram,ECG)、無創血壓(blood pressure,BP)、心率(heart rate,HR)、BIS和體溫。靜脈注射利多卡因1 mg/kg預防丙泊酚注射痛，使用全憑靜脈三通靜脈監控自動注射系統(廣西威力方舟科技有限公司)，以TCI paedfusor模型靶控輸注丙泊酚，初始血漿靶濃度設置為4 μg/mL。待患者意識消失后靜脈注射芬太尼2 μg/kg、羅庫溴銨1 mg/kg，肌松完全后行氣管插管術，連接呼吸機行機械通氣。當BIS值<60，并持續30秒為誘導期結束，進入維持期，采取全憑靜脈麻醉，設定BIS目標值為50，波動范圍為45～55。靜脈恒速模式輸注瑞芬太尼，初始速率設置為0.3 μg·kg-1·min-1，設目標SBP=[(年齡×2+80)mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)][6]，人工調整瑞芬太尼速率，每30 min追加1次肌松劑；劑量為0.5 mg/kg。手術完畢時停藥，清醒后拔除氣管插管。

術中出現以下情況時，終止臨床觀察： ①爆發抑制比(suppression ratio，SR)>50%，即采樣時間內腦電振幅為0，其抑制狀態持續的時間超過總時長一半； ②術中出現嚴重并發癥，如氣道痙攣、過敏、術前循環系統正常者術中出現低血壓(較基礎值下降30%)、術前呼吸功能正常者術中出現低氧血癥(SpO2<90%)等； ③監護人主動要求退出臨床觀察者。

(二)觀察指標

記錄維持期BIS(40～60)%以及患者性別、月齡、平均體溫(每5分鐘測量1次體溫)、BMI、ASA分級、麻醉時間、出血量。術后隨訪患者是否能回憶術中發生的事情(即有無術中知曉)。

三、統計學處理

結 果

一、回歸分析

以月齡、性別、ASA分級、平均體溫、麻醉時間、出血量、BMI為自變量，以BIS(40～60)%為因變量，求得回歸方程為Y=71.72+0.15×月齡-6.82×ASA，R2=0.53，即月齡和術前ASA分級可以解釋BIS(40～60)%總變異程度的53%，且ASA分級對BIS(40～60)%的影響更大。

二、ASA分級、月齡與BIS(40～60)%擬合曲線

將影響因素ASA分級、月齡依次做與BIS(40～60)%的擬合曲線。ASA分級擬合曲線(圖2)呈折線變化，Ⅰ級和Ⅱ級對應的BIS(40～60)%相仿，此區間擬合曲線基本呈水平走勢。一旦超過Ⅱ級，在Ⅲ級和Ⅳ級明顯直線下降。即ASAⅡ級為一個BIS(40～60)%變化的拆分點，小于等于Ⅱ級時，患者BIS(40～60)%可以維持在一個比較穩定的高值，而大于Ⅱ級，即在Ⅲ～Ⅳ級區間則會出現BIS(40～60)%的顯著降低，難以長時間保持理想鎮靜深度。

月齡的擬合曲線(圖2)呈拋物線式變化，隨著月齡的增加，BIS(40～60)%逐漸提高。50～200月齡區間的較大月齡患者，拋物線提高幅度相對平緩。而在0～50月齡區間曲線則呈爬坡式陡然上升，提示50月齡以下患者年齡每增加1個月，會引起BIS(40～60)%的顯著變化。與圖3曲線呈折線變化、可以明確觀察分界點不同，月齡擬合曲線圖只能觀察到引起BIS(40～60)%波動劇烈的年齡范圍，而無法找到曲線拐點對應的準確橫坐標。為了找到具體的月齡拆分點，需進一步行月齡的決策樹計算。

圖2 月齡擬合趨勢圖

圖3 ASA分級擬合趨勢圖

三、基于月齡的決策樹分析

機器訓練結果如圖3所示，65例整體BIS(40～60)%平均值為84.7%，標準差為13.2。根據BIS(40～60)%的特征將所有受試者拆分為17月齡以上(58例)和17月齡及以下(7例)兩個年齡段。在≤17月齡的患者中，BIS(40～60)%平均值僅有58.9%，標準差為16.3，即在麻醉維持階段只有58.9%的時間能使BIS維持在40～60的理想鎮靜區間。而當患者大于17月齡時，BIS(40～60)%平均值明顯上升到了87.8%，數據的波動性也減小，標準差為8.6。

驗證后的結果類似(圖4)，提示機器學習正確，數據可信。71例患者的BIS(40～60)%均值為82.5%，方差為14.3。根據BIS(40～60)%的特征被拆分為17月齡以上(63例)和17月齡以下(8例)兩個年齡段。在17月齡及以下的患者中，BIS(40～60)%平均值為59.5%，標準差為12.9，而當患者大于17月齡時，BIS(40～60)%平均值明顯上升到了85.4，標準差為11.6。

討 論

腦電雙頻指數BIS是一個客觀、定量的臨床鎮靜深度評估指標，它將腦電圖波形轉化為從0到100的數值，數值越高，大腦皮質抑制程度越輕，當無腦電活動狀態時數值為0。麻醉維持期以BIS值40～60為相對理想的鎮靜深度，BIS值超過60有鎮靜過淺、術中知曉的風險；BIS值低于40，則提示可能出現暴發性抑制。隨著兒童BIS數據庫逐漸完善以及對兒童的臨床觀察，目前認為BIS能較好地反映6月齡以上患者鎮靜深度[7,8]。

本次臨床觀察中使用的全憑靜脈三通靜脈監控自動注射系統(廣西威力方舟科技有限公司)中設置了兒童使用的TCI paedfusor模型，并選擇BIS作為調節丙泊酚血漿靶濃度的效應指標。出于安全性和準確性考慮，本次臨床觀察設置目標BIS為50，允許BIS值波動區間由40～60縮小為45～55，以維持期BIS(40～60)%評價閉環靶控輸注系統的性能。既往研究中，雖然證實了丙泊酚閉環輸注系統可在成人多器官功能障礙綜合征患者、低血壓患者中安全應用[9，10]；但其BIS(40～60)%較一般狀況良好的成人低[1,3,4]。本課題組前期研究發現，年齡可影響BIS(40～60)%的水平[5]。故推測術前ASA分級、月齡、出血量可能是潛在的危險因素。

圖4 月齡決策樹

此外，體溫、BMI和丙泊酚麻醉時間也可能會影響BIS或丙泊酚的藥理學效應[11-13]，故本次臨床觀察擬設置患者術前ASA分級、月齡、出血量、性別、體溫、BMI、麻醉時間為預期自變量，探討其對麻醉維持期鎮靜深度穩定性的影響。

一、月齡對BIS(40～60)%的影響

本研究結果顯示，患者月齡越小，麻醉維持期BIS能夠維持在40～60的時間比例越小，可能原因如下： ①嬰幼兒快速生長發育期內腦電信號的個體差異大，而較年長兒的月齡與BIS值相關性差,從而使監測結果的準確性較低[14]。②患者年齡不同，其肝酶水平、蛋白質結合程度和藥物分布體腔大小也不同，藥代動力學(pharmacokinetics,PK)和藥效學(pharmacodynamics,PD)個體差異較大。丙泊酚在幼兒中的血漿效應室平衡速率常數高于年長兒，而效應室濃度達到峰值的時間低于年長兒，對于年幼兒和年長兒使用相同的血漿靶濃度輸注模式，可能使靶器官的實際藥物濃度與計算得到的理論藥物濃度存在一定的偏差。③BIS在新生兒和嬰幼兒中達到入睡和喚醒的數值高于年長兒和成人，可能反映了不同年齡兒童需要設定不同的閾值[18]。本次臨床觀察統一設置45～55為理想BIS值的波動范圍，可能導致臨床需求與設定的偏差。

雖然目前并沒有研究專門探討嬰幼兒使用閉環靶控和手控調節的優劣性，但綜合既往文獻報道，閉環靶控給藥效果均優于傳統人工給藥[1-5，9，10]，故我們推斷即使在嬰幼兒中使用閉環靶控系統，其給藥效果也至少不劣于手控調節。12～17月齡的患者雖然在麻醉維持階段只有58.9%的時間能使BIS維持在40～60的理想鎮靜區間，但并未出現爆發性抑制及其他麻醉相關并發癥，因此認為CL-TCI系統仍在可接受范圍。是否可以通過改進系統程序，如縮短BIS反饋給藥的反應時間、增加低齡嬰幼兒的丙泊酚藥代動力學模型以提高系統穩定性和精準性，可作為后期研究的方向。

二、ASA分級對BIS(40～60)%的影響

本研究發現，相對于月齡，ASA分級對BIS(40～60)%的影響更為顯著。在一般狀況良好的ASAⅠ～Ⅱ級患者中，BIS(40～60)%可維持較高水平。當患者術前存在嚴重疾病時，BIS(40～60)%降低。提示CL-TCI系統在一般情況較差的患者中，維持理想鎮靜深度的精準性和穩定性下降。

本組患者中ASAⅢ～Ⅳ級者術前以循環功能受累、感染為主(車禍傷3例，墜樓傷1例，腎功能衰竭1例，氣道狹窄、重癥肺炎2例)，既往研究已證實炎癥可以通過提高N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受體的敏感性，增強丙泊酚對NMDA的抑制作用[19]。休克也會改變丙泊酚的藥理學參數，使靶器官濃度增加，麻醉效能增強[20,21]。

三、本研究的局限性

雖然肥胖、長時間丙泊酚輸注、體溫會影響BIS值，但本次臨床觀察中，患者性別、BMI、體溫、麻醉時間、出血量均未影響BIS(40～60)%。可能是由于這些因素導致的丙泊酚藥理學變化個體差異小，即使引起了BIS的波動，也可被閉環系統敏銳捕捉并反饋調節丙泊酚用量。除此之外，不能排除樣本選取誤差引起結果的假陰性。

由于初期預計月齡是最主要的影響因素，所以樣本量主要圍繞月齡選取，覆蓋了12～216月齡各年齡段。而選擇體溫、麻醉時間、BMI為自變量分析時，則存在因樣本量選取不全面造成的選擇偏倚。如所有患者體溫無明顯異常，則無法觀察到低溫或發熱對BIS(40～60)%的影響。本研究中觀察麻醉時間較短(平均約2 h，最長5.2 h)，可能不足以引起丙泊酚藥理學的顯著變化，無法體現長時間麻醉對BIS(40～60)%的影響[13]。患者術中出血量較少，同樣無法體現大出血造成循環障礙時是否會對BIS(40～60)%產生影響。除此之外，本研究觀察指標中只將血壓作為常規監測指標，而未進行連續記錄和分析。試驗設計時主要考慮無創血壓監測具有一定的延遲性和誤差性，而有創動脈血壓監測由于倫理因素限制，無法對所有患者實施。后期可增加有創動脈血壓監測的患者入組，以完善該臨床觀察。

綜上所述，我們在臨床使用閉環系統輸注丙泊酚時，應警惕術前并存嚴重疾病及低齡患者在使用過程中的安全問題。尤其對于17月齡以下及ASAⅢ級以上的患者，應注意術中鎮靜程度的監控，警惕可能出現的BIS較大幅度波動、鎮靜不全及爆發性抑制，以確保圍術期麻醉安全。