宮頸癌可防可控，中國(guó)HPV疫苗或?qū)⒒菁胺侵迖?guó)家

文/黃留葉

世界衛(wèi)生組織在2020年11月17日正式發(fā)布《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》，全球首次承諾消除一種癌癥，成為人類(lèi)抗癌歷史上的一個(gè)里程碑。

世衛(wèi)組織提出消除宮頸癌

平均每?jī)煞昼姡陀幸幻麐D女死于宮頸癌。這不是危言聳聽(tīng)，而是來(lái)自真實(shí)的數(shù)據(jù)：宮頸癌現(xiàn)在依然是女性第四大癌癥，全球2020年新發(fā)病例高達(dá)60.4萬(wàn)，而死亡病例則達(dá)到了34.2萬(wàn)。假如不采取進(jìn)一步行動(dòng)，預(yù)計(jì)到2040年，新增病例將近80萬(wàn)，而死亡人數(shù)將增至48萬(wàn)例。宮頸癌的發(fā)病與死亡分布不均衡，呈現(xiàn)極大的不公平性，約85%的疾病負(fù)擔(dān)集中在低資源國(guó)家，其中又以非洲地區(qū)的疾病負(fù)擔(dān)最重，在東部、西部、中部和南部非洲的大多數(shù)國(guó)家，宮頸癌都是當(dāng)?shù)嘏阅[瘤相關(guān)死亡的首要原因。

此外，艾滋病病毒（HIV）陽(yáng)性婦女罹患宮頸癌的概率是HIV陰性婦女的6倍，并且平均患病年齡越發(fā)年輕。2018年全球成年女性艾滋病病毒攜帶者近1900萬(wàn)人，其中60%集中在非洲南部和東部；在非洲南部，64%的宮頸癌患者同時(shí)為HIV陽(yáng)性。HIV與宮頸癌雙重疾病負(fù)擔(dān)，讓非洲宮頸癌防控工作更具有挑戰(zhàn)性。在中國(guó)，盡管宮頸癌年齡標(biāo)化發(fā)病率和死亡率略低于世界平均水平，但是考慮到我國(guó)龐大的人口基數(shù)，中國(guó)是世界上宮頸癌新發(fā)病例與死亡人數(shù)第二大國(guó)，僅次于印度，宮頸癌負(fù)擔(dān)異常沉重。

盡管宮頸癌的疾病負(fù)擔(dān)在全球范圍內(nèi)依然繁重且不公平，但幸運(yùn)的是，宮頸癌完全可以通過(guò)疫苗預(yù)防，更可以通過(guò)及時(shí)篩查和治療而治愈。高危型人乳頭瘤病毒(HPV)持續(xù)感染是宮頸癌發(fā)生的必要病因；HPV感染也會(huì)引起肛門(mén)生殖器相關(guān)腫瘤、口咽癌以及生殖器疣。HPV是最普遍的經(jīng)由性行為傳播的病毒，尤其在性生活開(kāi)始的早期階段，但是絕大多數(shù)的感染會(huì)在1—2年內(nèi)自行清除，只有大約10%的感染會(huì)持續(xù)存在，而高危型別HPV持續(xù)感染是宮頸癌前病變和宮頸癌的必要病因。

接種HPV疫苗對(duì)于預(yù)防宮頸癌以及其他HPV引起的疾病和癌癥極其關(guān)鍵。這里必須強(qiáng)調(diào)，并不是打了HPV疫苗便一勞永逸再無(wú)患宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)镠PV疫苗只能預(yù)防特定型別的新感染，并不能清除舊有的感染或者疫苗未覆蓋到的型別新感染。目前上市的4種HPV疫苗，佳達(dá)修、希瑞適、馨可寧分別可以預(yù)防約7 0%的宮頸癌；而佳達(dá)修-9，除了HPV-16和18型外，還包含HPV-31、33、45、52、58六種致癌高危型別，可以預(yù)防約90%的宮頸癌以及HPV-6和HPV-11引起的生殖器疣。可見(jiàn)即使是目前包含最多價(jià)型的九價(jià)疫苗也不能完全將所有致癌HPV型別納入，因此即便打了HPV疫苗以后，也需要定期參與篩查預(yù)防宮頸癌。

HPV持續(xù)感染常常在5年內(nèi)便可發(fā)展到宮頸癌前病變，而從宮頸癌前病變進(jìn)展到宮頸癌階段，則需要10—20年的時(shí)間，這無(wú)疑為宮頸癌防控提供了寶貴的窗口期。婦女可以通過(guò)及時(shí)參加篩查，及早發(fā)現(xiàn)癌前病變，并予以適當(dāng)?shù)闹委煟A(yù)防其進(jìn)展成為宮頸癌。

當(dāng)前世界上使用較多的篩查方法包括細(xì)胞學(xué)、醋酸或盧戈氏碘液染色肉眼觀察法（VIA/VILI）和HPV核酸檢測(cè)。其中HPV核酸檢測(cè)可以快速穩(wěn)定且靈敏地獲得檢測(cè)結(jié)果，尤其隨著近些年HPV檢測(cè)技術(shù)的不斷進(jìn)步，越來(lái)越多適合于低資源地區(qū)使用的HPV檢測(cè)方法推出。比如careHPV，就具有簡(jiǎn)單、快速、經(jīng)濟(jì)且準(zhǔn)確性高的特點(diǎn)。HPV檢測(cè)除了常規(guī)的由醫(yī)生在醫(yī)院或診所幫助病人采集宮頸脫落細(xì)胞以外，還支持婦女自己采樣。這一優(yōu)勢(shì)意味著婦女可以在家采樣，然后郵寄給相關(guān)衛(wèi)生機(jī)構(gòu)檢測(cè)，通過(guò)手機(jī)短信、電話(huà)、信件等方式收到自己的檢測(cè)結(jié)果。該方法的推廣對(duì)于擴(kuò)大非洲國(guó)家，尤其是交通不便、受疫情影響或其他原因?qū)е聥D女不方便前往診所的宮頸癌篩查，具有至關(guān)重要的意義。

對(duì)于在篩查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)癌前病變的婦女，及時(shí)給予相應(yīng)的治療也是重要的一環(huán)。目前常用的治療方法包括宮頸冷刀錐切、宮頸環(huán)狀電極切除術(shù)（LEEP）、消融治療等。（對(duì)于宮頸癌前病變的治療，不用放療、化療，極少使用子宮全切，所以這么說(shuō)是不準(zhǔn)確的。這里討論的治療不涉及對(duì)宮頸癌的治療。）其中以冷刀錐切和LEEP治療最為常見(jiàn)，其對(duì)宮頸癌前病變的治愈率高達(dá)90%。對(duì)于癌癥患者則依據(jù)分期選擇適宜的治療方式以及給予相應(yīng)的醫(yī)療關(guān)懷。

基于宮頸癌沉重的疾病負(fù)擔(dān)、極大的健康不平性以及宮頸癌可防可治的事實(shí)，世界衛(wèi)生組織提出在21世紀(jì)末實(shí)現(xiàn)全球消除宮頸癌的美好愿景。該愿景強(qiáng)調(diào)公共衛(wèi)生學(xué)意義上的消除而非病原學(xué)上的消除，即達(dá)到每10萬(wàn)名婦女中僅有少于4名婦女罹患宮頸癌。為了實(shí)現(xiàn)這個(gè)美好愿景，世界衛(wèi)生組織倡導(dǎo)到2030年實(shí)現(xiàn)以下戰(zhàn)略目標(biāo)并持續(xù)保持：

1. 90%的女孩兒在15歲之前能完成HPV疫苗接種；

2. 70%的女性在35歲和45歲能接受高質(zhì)量的篩查；

3. 90%確診宮頸疾病的婦女得到治療與管理（90%癌前病變得到治療和90%浸潤(rùn)癌病例得到管理）。

澳大利亞和盧旺達(dá)將HPV疫苗納入國(guó)家免疫規(guī)劃

對(duì)疫苗、篩查與治療策略的踐行在發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)已取得優(yōu)秀成果。澳大利亞是最早將HPV疫苗納入國(guó)家免疫規(guī)劃的國(guó)家之一，自2007年開(kāi)始為12—13歲的女孩兒免費(fèi)接種佳達(dá)修四價(jià)疫苗（分3劑次），并在2013年將12—13歲的男孩兒也納入接種范圍。2016年，在15歲及以上青少年中，三劑次完整接種的疫苗覆蓋率在女孩兒中達(dá)到了78.6%，在男孩兒中達(dá)到了72.9%。2018年，接種疫苗及程序變更為佳達(dá)修九價(jià)疫苗2劑次，有望幫助澳大利亞預(yù)防90%的宮頸癌。澳大利亞自1991年引入以細(xì)胞學(xué)為主的國(guó)家宮頸癌篩查項(xiàng)目，在2011—2015年間平均篩查覆蓋率達(dá)到了83%。2017年12月，澳大利亞轉(zhuǎn)變篩查策略，為25—69歲婦女每5年進(jìn)行一次HPV檢測(cè)，直到70—74歲。預(yù)計(jì)澳大利亞有望在2028年實(shí)現(xiàn)消除目標(biāo)，并且在2034年將宮頸癌死亡率降到1/10萬(wàn)以下。澳大利亞的例子，為我們示范了通過(guò)充分運(yùn)用疫苗、篩查和及時(shí)治療的宮頸癌防控策略，實(shí)現(xiàn)消除宮頸癌的美好愿景是完全可以實(shí)現(xiàn)的。

2020年11月，世界衛(wèi)生組織發(fā)布《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》，首次承諾消除一種癌癥

相比于高收入國(guó)家，在中、低收入國(guó)家，要實(shí)現(xiàn)“90—70—90”目標(biāo)面臨著更大的挑戰(zhàn)。在低資源地區(qū)，大眾健康意識(shí)薄弱，女性來(lái)醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診時(shí)常常已是癌癥晚期。自2006年HPV疫苗首次獲批使用以來(lái)，截至2020年10月，110余個(gè)國(guó)家已將HPV疫苗納入國(guó)家免疫規(guī)劃，然而大多數(shù)集中在發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)。非洲國(guó)家引入HPV疫苗的進(jìn)程較緩慢，截至2019年年底，54個(gè)非洲國(guó)家中僅有11個(gè)（20.3%）將HPV疫苗納入國(guó)家免疫規(guī)劃，盧旺達(dá)就是其中之一。

宮頸癌是盧旺達(dá)女性最普遍的癌癥。2010年，默沙東公司與盧旺達(dá)政府達(dá)成合作，為盧旺達(dá)適齡女孩兒提供免費(fèi)HPV疫苗（佳達(dá)修-4）。2011年4月，該項(xiàng)目正式啟動(dòng)，盧旺達(dá)成為世界上第一個(gè)承諾為每一位適齡女孩兒提供免費(fèi)HPV疫苗接種的低收入國(guó)家。該項(xiàng)目基于學(xué)校為小學(xué)六年級(jí)女孩兒提供三劑次免費(fèi)接種，并且在2012—2013年分別為中學(xué)三年級(jí)的女孩兒進(jìn)行補(bǔ)接種，以此保證所有青春期前和青春期女孩兒均能接種HPV疫苗。2014年以后，則只為六年級(jí)女孩兒免費(fèi)接種疫苗；2015年以后，轉(zhuǎn)變?yōu)閮蓜┐谓臃N。除了基于學(xué)校的免疫接種方案以外，對(duì)于未能進(jìn)入學(xué)校學(xué)習(xí)的12歲女孩兒，項(xiàng)目也將通過(guò)社區(qū)服務(wù)為其接種疫苗。

2013年以后，全球疫苗免疫聯(lián)盟（Gavi）成為盧旺達(dá)HPV疫苗的主要資助方，Gavi通過(guò)共同融資模式支持盧旺達(dá)的HPV計(jì)劃，大幅降低了疫苗使用費(fèi)用，可以使更多女性有機(jī)會(huì)接種疫苗。每劑疫苗盧旺達(dá)僅支付20美分，Gavi支付4.5美元的剩余費(fèi)用。在盧旺達(dá)，完整接種三劑次的疫苗覆蓋率在2011年即達(dá)到了93%，2012—2013年持續(xù)升至97%。總體而言，自2011年至2018年，共有115.7萬(wàn)名適齡盧旺達(dá)女孩兒成功接種第一針HPV疫苗，相當(dāng)于該國(guó)98%的適齡女孩兒得到了接種。這無(wú)疑是巨大的成功。

在篩查方面，受財(cái)政、人力與健康系統(tǒng)資源等影響，撒哈拉以南非洲（SSA）目前僅有南非將宮頸癌篩查納入國(guó)家篩查計(jì)劃。SSA地區(qū)整體宮頸癌篩查率偏低，最高為剛果城市地區(qū)，僅20%，在埃塞俄比亞農(nóng)村地區(qū)甚至不足0.4%。盧旺達(dá)當(dāng)前并沒(méi)有基于人群的宮頸癌篩查項(xiàng)目，僅為35—45歲（HIV陽(yáng)性婦女30—50歲）提供基于VIA和HPV檢測(cè)的機(jī)會(huì)性篩查。其中HPV檢測(cè)陰性的婦女，將間隔7年以后再進(jìn)行下一次篩查。

中國(guó)自主研發(fā)的HPV疫苗上市

自2016年以來(lái)，全球市場(chǎng)流通的四種HPV疫苗陸續(xù)在中國(guó)大陸獲批上市。

遺憾的是，囿于當(dāng)前HPV疫苗價(jià)格昂貴、供應(yīng)嚴(yán)重不足、大眾相關(guān)健康意識(shí)較低等因素，HPV疫苗尚未納入我國(guó)免疫規(guī)劃，15歲以下適齡女孩兒接種率幾乎可以忽略不計(jì)。在篩查方面，中國(guó)自2009年啟動(dòng)“兩癌篩查”項(xiàng)目，意在為35—64歲農(nóng)村女性提供免費(fèi)乳腺癌和宮頸癌篩查服務(wù)，后續(xù)部分地區(qū)擴(kuò)大包含城鎮(zhèn)低保婦女，然而截至2015年，篩查覆蓋率在35—64歲女性間為31.4%，并且城市地區(qū)篩查率顯著高于農(nóng)村地區(qū)；在35—44歲間達(dá)到最高也僅為36.9%，遠(yuǎn)低于世界衛(wèi)生組織該年齡段70%的篩查目標(biāo)。

對(duì)比中國(guó)和盧旺達(dá)的情況來(lái)看，盡管兩國(guó)國(guó)情、文化基礎(chǔ)、經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平等多有不同，但兩國(guó)經(jīng)驗(yàn)各有可取和互補(bǔ)之處，對(duì)于其他發(fā)展中國(guó)家也有借鑒意義。

盧旺達(dá)的HPV疫苗項(xiàng)目有諸多值得推廣的經(jīng)驗(yàn)，包括采納基于學(xué)校的接種方案，并且依據(jù)實(shí)際情況靈活在“依據(jù)年級(jí)”和“依據(jù)年齡”兩種接種方式間切換；采用“多階段疫苗接種策略”和動(dòng)員社區(qū)力量使未能上學(xué)的女孩兒也能順利接種；在項(xiàng)目正式推行之前即通過(guò)報(bào)紙、雜志、廣播、電視等多媒體開(kāi)展大量相關(guān)宣傳和健康教育活動(dòng)；多中心、多部門(mén)、跨領(lǐng)域合作；爭(zhēng)取穩(wěn)定的資金支持和疫苗供應(yīng)等。而來(lái)自中國(guó)的科技創(chuàng)新產(chǎn)品也不斷為發(fā)展中國(guó)家宮頸癌防控帶來(lái)好消息。自2006年以來(lái)，中國(guó)共有8家企業(yè)17項(xiàng)HPV申請(qǐng)獲批進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，其中廈門(mén)萬(wàn)泰的馨可寧國(guó)產(chǎn)HPV二價(jià)疫苗已于2019年年底正式上市，當(dāng)前正在世界衛(wèi)生組織預(yù)認(rèn)證加速審核中。

國(guó)產(chǎn)HPV疫苗的開(kāi)發(fā)和創(chuàng)新，有望降低HPV疫苗國(guó)際市場(chǎng)價(jià)格，緩解供需矛盾，有助于中國(guó)以及其他發(fā)展中國(guó)家早日將HPV疫苗納入國(guó)家免疫規(guī)劃；這不僅能從供應(yīng)和價(jià)格兩個(gè)角度幫助中國(guó)疫苗企業(yè)在國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)上獲得可持續(xù)發(fā)展的渠道，更將惠及包括非洲國(guó)家在內(nèi)的眾多中低資源國(guó)家和地區(qū)的宮頸癌防控事業(yè)。

加速消除宮頸癌，助力中非共同繁榮

2020年新冠肺炎疫情暴發(fā)是對(duì)全球醫(yī)療與衛(wèi)生體系的一次極大考驗(yàn)，諸多疾病防控相關(guān)工作不得不滯后甚至取消。在宮頸癌防控方面，由于學(xué)校關(guān)閉導(dǎo)致依賴(lài)校內(nèi)接種HPV疫苗的項(xiàng)目中斷；因?yàn)榭挂叩男枰l(wèi)生服務(wù)人員與醫(yī)療物資的緊急征用使得篩查服務(wù)項(xiàng)目中斷；邊境關(guān)閉造成醫(yī)療用品和相關(guān)技術(shù)人員流通減少；應(yīng)對(duì)疫情的相關(guān)措施使得農(nóng)村婦女難以轉(zhuǎn)診至具有更好醫(yī)療條件的機(jī)構(gòu)接受治療等。然而挑戰(zhàn)中也蘊(yùn)藏著機(jī)遇，比如，由于疫情驟然提升的大眾健康意識(shí)、對(duì)疫苗的認(rèn)知與接納程度；更多基于線(xiàn)上和網(wǎng)絡(luò)的醫(yī)療服務(wù)興起；當(dāng)前用于新冠肺炎疫苗的冷鏈運(yùn)輸體系，因?yàn)榭箵粢咔樵诘唾Y源地區(qū)改良的基建設(shè)施，以及保障新冠肺炎疫苗公平分配的合作體系探索等未來(lái)也將極大有利于HPV疫苗的推廣。

女性對(duì)于其家庭、社區(qū)、社會(huì)的意義以及促進(jìn)女性參與勞動(dòng)所帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)回報(bào)都是巨大的，并且這樣的回報(bào)不僅僅局限在醫(yī)療健康領(lǐng)域。世界衛(wèi)生組織估計(jì)，到2050年及以后，對(duì)實(shí)現(xiàn)世界衛(wèi)生組織“90—70—90”目標(biāo)的干預(yù)措施的投資回報(bào)比將達(dá)到1：3.2；而假如考慮女性健康狀況改善對(duì)于家庭、社區(qū)和社會(huì)的好處，這個(gè)比例可以高達(dá)1：26，即每投資1美元將帶來(lái)26美元的回報(bào)。

縱觀人類(lèi)歷史，我們從來(lái)沒(méi)有像現(xiàn)在這樣幸運(yùn)，擁有消除一種癌癥的工具、能力和決心。每一位確診宮頸癌晚期或因此而離世的女性都在提醒我們，早日實(shí)現(xiàn)醫(yī)療可及性和健康公平性迫在眉睫。加速消除宮頸癌，助力中非共同繁榮，是我們共同的責(zé)任與期盼。