國內老年2型糖尿病病人合并骨質疏松危險因素Meta分析

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1.成都中醫藥大學,四川610051；2.成都中醫藥大學附屬醫院

2型糖尿病(T2DM)和骨質疏松癥均是老年人群中的常見病和多發病,隨著老齡化進程的加快,國內外老年2型糖尿病病人合并骨質疏松癥的發病率也呈逐年上升趨勢[1]。骨質疏松癥是以骨量減少、骨質微結構遭受破壞,造成骨脆性增加,易發生骨折的代謝性骨病[2-3]。研究顯示,2型糖尿病病人較非糖尿病病人更易發生骨質疏松癥[4-5],其中2/3的糖尿病病人會出現骨密度降低[6])。這可能與2型糖尿病病人骨形成減少、骨吸收增加有關,導致發生骨折的風險更大[7-8]。骨質疏松癥自殘率較高,會導致病人部分甚至全部的自理能力下降,影響生活質量。因此,本研究檢索了國內相關數據庫中已發表的關于老年2型糖尿病合并骨質疏松癥的病例對照研究,通過Meta分析的方式來探討老年2型糖尿病病人合并骨質疏松癥的常見危險因素,以期為早期識別和干預老年2型糖尿病病人合并骨質疏松癥提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準

①研究類型：國內外公開發表以2型糖尿病合并骨質疏松癥和2型糖尿病非骨質疏松癥進行分組的病例對照研究；②研究對象：年齡≥60歲的2型糖尿病病人；③結局指標:2型糖尿病合并骨質疏松癥的暴露因素,包括體質指數(BMI)、空腹胰島素(FINS)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、尿微量蛋白(UALB)、病程、年齡、性別和血肌酐；④語言：中文。排除標準：①數據缺失,未提供比值比(OR)和95%置信區間(CI)或無法進行數據轉換；②重復發表的文獻；③僅有摘要,聯系作者仍未取得全文的；④個案報道、綜述及動物實驗。

1.2 檢索策略

計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國期刊全文數據庫(CNKI)、維普(VIP)、萬方數據庫(WanFang Data),以“2型糖尿病、骨質疏松、老年、危險因素”為主要檢索詞,采用主題詞和自由主詞相結合的方式,最終以“(糖尿病 OR 2型糖尿病 OR T2DM)AND(相關因素 OR 危險因素 OR 影響因素)AND(老年OR老年人)AND骨質疏松”為檢索式進行檢索,并對所需文獻中的參考文獻進一步追溯,以擴大檢索范圍。檢索時間均為建庫至2020年7月31日。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究人員依據本研究制定的納入和排除標準嚴格選取文獻,排除不相關的文獻。對納入文獻進行詳細閱讀,提取的文獻信息包括第一作者、發表時間、樣本量、檢測部位、暴露因素等。若所納入文獻的數據缺失,則以郵件的形式與作者進行聯系,以便取得數據。

1.4 方法學質量評價

病例對照研究采用紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)進行文獻質量評價。該量表由研究人群選擇、可比性、暴露評價或結果評價三大部分組成,共8個條目。NOS采用半量化原則對文獻質量進行評價,總分為9分。由2名研究員獨立評價納入文獻,評價完成后,對評價結果進行交叉核對,若產生分歧,則通過討論或咨詢第3名研究員進行解決。

1.5 統計學方法

使用Stata16.0軟件進行Meta分析,通過χ2檢驗研究結果間的異質性,當P>0.1且I2<50%,異質性可以接受,采用固定效應模型；當P≤0.1,I2≥50%,異質性較大,則對異質性來源進行分析,在排除臨床異質性后,選擇隨機效應模型,并給出各研究合并后的OR值及95%CI。Meta分析的水準設為α=0.05,以P<0.05為差異有統計學意義。當納入文獻數量≥10篇,則采用漏斗圖進行發表偏倚的檢測,如果目測漏斗圖明顯不對稱,則采用Begg′s和Egger′s圖進行進一步檢測。通過改變數據合并效應量模型進行敏感性分析,驗證分析結果的穩定性。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢索到相關文獻819篇,經EndNote軟件去重后保留657篇,通過初篩和復篩后,最終納入13篇文獻,總共2 530例病人,累積2型糖尿病合并骨質疏松癥組1 087例,2型糖尿病非骨質疏松癥組1 443例。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入文獻的基本特征及質量評價

本研究共納入13篇病例對照研究[1,9-20],均來源于我國，其中5篇文獻BOS評分5分,6篇文獻6分,2篇文獻7分,納入文獻基本特征和納入文獻的質量評價分別見表1、表2。

表1 納入文獻的基本特征

表2 納入研究的質量評價 單位：分

2.3 Meta分析結果

因FINS、UALB、年齡異質性可以接受(P>0.1,I2<50%),采用固定效應模型；其他因異質性較大(P≤0.1,I2≥50%),采用隨機效應模型。8個暴露因素中,BMI、FINS、HbA1c、UALB、病程、年齡為老年2型糖尿病病人合并骨質疏松癥的危險因素,性別、血肌酐合并后差異并無統計學意義,詳見表3。

表3 危險因素Meta分析結果

2.4 敏感性分析

對危險的固定效應模型和隨機效應模型進行比較,結果顯示兩種模型效應值相近,表明分析結果具有較好的穩定性,詳見表4。

表4 危險因素的固定效應模型和隨機效應模型比較結果[OR(95%CI)]

2.5 發表偏倚

對文獻數量超過10篇的危險因素進行發表偏倚檢測,對病程進行Egger′s和Begg′s檢驗,結果分別為P=0.801>0.05和P=0.244,表明所納入研究存在發表偏倚的風險較小。

3 討論

隨著社會的發展,2型糖尿病和骨質疏松的發病率也在逐年上升,有研究顯示,全球2型糖尿病病人將在2030年達到4.38億人[21]。2型糖尿病病人骨質疏松發生率為20%～60%,明顯高于普通人群[22]。老年2型糖尿病病人合并骨質疏松癥早期常無臨床癥狀,易被忽略。直到中后期出現骨骼疼痛、畸形,甚至骨折時才被發現。骨質疏松癥不僅會增加致殘率,而且一旦發生則無法逆轉,故早期預防尤為重要。

3.1 2型糖尿病病人骨質疏松癥的危險因素

本研究就8種常見的暴露因素進行分析,結果顯示,BMI、FINS、HbA1c、UALB、病程、年齡是老年2型糖尿病病人合并骨質疏松癥的危險因素。①BMI：本研究結果顯示,高BMI為骨質疏松的保護因素,這與Thomas等[23]研究結果一致。可能是高BMI會促使骨負荷增加,刺激骨形成,增加骨強度,降低骨質疏松的發生率。②FINS：老年2型糖尿病病人FINS分泌少會引起血糖升高,長期高血糖狀態會使成骨細胞增殖和分化能力降低,骨形成減少,引起骨礦化障礙[24]。相關研究表明,向動物體內注射胰島素可以增加成骨細胞的數量[25]。③HbA1c：HbA1c反映了病人前3個月的血糖控制情況,長期高血糖形成的糖基化終末產物會促進細胞因子白細胞介素-6(IL-6)、轉化生長因子-α(TGF-α)和IL-1的釋放,引起骨質疏松。同時,高HbA1c可引起糖基化膠原蛋白結構的改變,影響骨鹽沉積,使骨脆性增加,從而使骨質疏松的風險增大[26-27]。④UALB：腎臟是調節鈣磷平衡的重要器官,當糖尿病合并腎臟病變時,可使1，25二羥維生素D3[1,25(OH)2D3]合成減少,在腸道的鈣吸收減少,造成繼發性甲狀旁腺功能亢進,引起骨質疏松。糖尿病腎病晚期時,長期的代謝性酸中毒使入血的骨鈣增加,鈣的沉積受到影響,加重了骨質疏松。⑤病程：糖尿病病程及血糖控制情況會對機體的鈣磷代謝產生影響,體內的高血糖狀態會引起滲透性利尿,導致鈣磷排出增多,吸收減少,引起水電解質紊亂[28]。糖尿病病人的病程越長,骨鈣丟失越嚴重,骨質疏松癥的風險越高。⑥年齡：人體的骨密度大約在25歲達到高峰,以后伴隨年齡的增長骨密度以0.5%～1.0%的速度下降,因此,骨質疏松癥隨著年齡的增長其發生率也在不斷上升。這可能與骨鈣素、堿性磷酸酶等與體內骨形成相關的生化指標下降有關[29]。同時,年齡較大者易引起維生素D缺乏,更易發生骨質疏松[30]。

此外,相關研究還表明高堿性磷酸酶[16]、低25(OH)D[18]、高膽固醇[19]、高尿素氮[20]等是老年2型糖尿病病人合并骨質疏松的危險因素,但因納入文獻數較少,無法進行合并。本研究結果顯示性別和血肌酐不是老年2型糖尿病病人合并骨質疏松的危險因素,與陳玉倩等[31]的研究結果不一致,這可能與本研究對象為老年2型糖尿病病人,陳玉倩等的研究對象為2型糖尿病病人,且本研究所納入相關文獻數較少有關。因此,其他因素對老年2型糖尿病合并骨質疏松的影響還需更大的樣本量,通過更高級別、高質量的研究來進一步證實。

3.2 研究局限性

①本研究所納入文獻的整體質量并不高,部分影響因素納入的相關文獻較少,如血肌酐僅納入了3篇文獻,因樣本量較小,導致對其結果的分析不夠深入；②由于各研究報道老年2型糖尿病病人合并骨質疏松的危險因素不盡相同,某些因素,如堿性磷酸酶、尿素氮和總膽固醇因其納入文獻數量少于3篇,并未進行合并,可能導致對危險因素的分析不夠全面；③本研究僅對涉及10篇文獻以上的暴露因素進行了發表偏倚檢測,且只檢測了公開發表的文獻,未納入灰色文獻,所以有存在發表偏倚的可能性；④本研究所納入文獻均為單中心研究,缺乏多中心的病例對照研究,故所得結論仍需進一步探討。

4 小結

綜上所述,老年糖尿病合并骨質疏松受多種因素的影響,其中低BMI、血糖控制不佳、UALB低、FINS低、糖尿病病程長、年齡大是老年2型糖尿病病人合并骨質疏松的危險因素,而這些因素間既獨立又相互交織、相互影響。因此,在注意老年糖尿病病人血糖控制情況的同時,也應關注其骨質疏松情況,對高危人群進行骨密度的早期篩查、診斷和干預,以降低骨質疏松的發生率,減少住院費用,提高生活質量。本研究所納入文獻均為病例對照研究,而此類研究證據論證強度相對較低,因此，尚需開展更多高質量的病例對照研究和前瞻性隊列研究進行更全面和深入的分析,為臨床預防老年2型糖尿病病人發生骨質疏松提供更多準確和可靠的證據。