甲狀腺內胸腺癌臨床病理分析及相關文獻復習

李海莉，鄭時玉，任昭軍

甲狀腺內胸腺癌（ITTC）原名為甲狀腺顯示胸腺樣分化的癌（CASTLE）[1]，是一種組織形態及免疫組化與胸腺上皮腫瘤類似的原發性甲狀腺癌，已被2017版WHO內分泌器官腫瘤更名[2-4]，非常罕見，目前國內外報道不足百例。本文收集7例ITTC，分析其臨床表現、組織病理學形態及免疫組化特征，并復習國內外相關文獻，探討其臨床病理特征及鑒別診斷，提高對此腫瘤的認識，避免誤診。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2013年1月至2020年7月寧波市臨床病理診斷中心及江蘇省腫瘤醫院確診的7例ITTC患者的臨床及病理資料，包括臨床病史、手術情況及手術切除標本等。

1.2 方法標本經4%中性甲醛溶液固定，常規脫水，石蠟包埋，4 m厚切片，HE染色，光鏡觀察，由兩位經驗豐富的高年資病理醫師參照診斷標準進行復核。免疫組織化學染色采用羅氏全自動免疫組織化學儀行EnVision兩步法，對7例ITTC行CD5、CD117、AE1/AE、CK5/6、P63、P40、EBV、TTF-1、Ki-67等標志物抗體檢測，實驗步驟參照說明書進行，用已知陽性組織作為陽性對照，采用PBS代替一抗作為陰性對照。抗體及試劑盒均購自福州邁新生物技術開發有限公司。采用EBV編碼小RNA（EBVencoded RNA，EBER）原位雜交法檢測EBV，試劑購于德國徠卡公司。

1.3 隨訪采用電話隨訪，隨訪時間從初次手術確診至2020年9月。

2 結果

2.1 臨床資料7例患者中男5例，女2例；其中4例以“咽喉不適”癥狀就診，3例為體檢發現；發病年齡31～65歲，中位年齡48歲；4例位于左側甲狀腺，3例位于右側甲狀腺。分析對象均為手術標本，其中6例為手術切除標本，1例為細針穿刺標本。單行甲狀腺腺葉切除者2例，行甲狀腺腺葉切除+頸部淋巴結清掃者4例，1例穿刺后術式不明且失聯。其中2例腫塊侵及左側氣管食管溝，1例侵及右側喉返神經，1例累及環狀軟骨左緣。1例伴有頸部淋巴結轉移。見表1。

2.2 病理學檢查

2.2.1 大體檢查腫塊切除病例中腫瘤最大徑2.0～3.8 cm，平均最大徑3.0 cm；腫塊切面均為灰白色，質地偏硬，邊界不清。

2.2.2 鏡下表現低倍鏡下腫瘤組織呈邊界尚清楚的巢狀、互相吻合的條索狀或不規則分葉狀，廣泛的境界清楚的細胞島狀和索狀浸潤入細胞豐富的間質中，邊緣呈推進式膨脹性生長。巢間可見多少不等的淋巴細胞及漿細胞浸潤（封三彩圖3）。高倍鏡下腫瘤細胞呈圓形、多邊形或合體樣，核卵圓形，呈空泡狀，可見核仁，可見散在核分裂象，1～2個/10HPF，胞漿淡染或嗜酸性（封三彩圖4）。

圖3 腫瘤細胞巢呈膨脹性生長，間質內見淋巴細胞及漿細胞浸潤（HE，×40）

圖4 腫瘤細胞呈圓形，核卵圓形，空泡狀，可見核仁及核分裂象（HE，×100）

2.2.3 術中冰凍檢查其中3例行術中冰凍檢查，1例考慮為低分化鱗狀細胞癌或顯示胸腺樣分化的癌，1例考慮為甲狀腺未分化癌，1例考慮為甲狀腺低分化癌。

2.3 輔助檢查結果

2.3.1 免疫組織化學腫瘤細胞TTF-1、TdT、CD21、CD35、Syn、EBV等均陰性，CD5胞膜彌漫陽性（封三彩圖5），CD117胞膜胞漿陽性（封三彩圖6），AE1/AE3、CK5/6胞膜胞漿陽性，P63、P40胞核陽性，Ki67值15%～40%（平均27%）。

圖5 腫瘤細胞胞膜CD5（+）（En-Vision法，×40）

圖6 腫瘤細胞胞膜及胞漿CD117（+）（EnVision法，×40）

2.3.2 原位雜交EBER檢測結果均為陰性。

2.4 隨訪結果術后隨訪9～96個月，其中3例失訪，其余4例均未復發或轉移，目前狀況均良好。

3 討論

ITTC是一種少見的發生于甲狀腺的腫瘤，因其組織學結構與胸腺上皮性腫瘤類似，又稱甲狀腺內上皮性胸腺瘤、甲狀腺原發性胸腺瘤及甲狀腺淋巴上皮樣癌等，最初由Miyauchi等[5]發現，后被Chan和Rosai指定為CASTLE，2017版WHO內分泌器官腫瘤更名為ITTC[2-4]。其源于頸部胸腺組織在胚胎發育下降入前縱隔時殘留組織的持續存在，或源于可以伴胸腺分化的鰓囊殘余物[6]。

表1 7例患者的臨床資料

ITTC好發于成年人，平均年齡48.5歲，男女比例1∶1.3。本組病例男5例，女2例；年齡31～65歲，平均47.5歲，與報道相近。多數患者以頸部無痛性腫塊為主要癥狀，少數就診時即出現聲音嘶啞或氣管壓迫，患者甲狀腺功能正常。該腫瘤大多數發生在甲狀腺中，通常在下極，偶爾出現在頸部的甲狀腺外軟組織中[7]。腫瘤質硬，略呈分葉狀，界欠清，呈膨脹性生長，灶區可廣泛累及周圍間質，或延伸至甲狀腺外。常以累及喉返神經多見，其次為侵犯帶狀肌、胸骨甲狀肌、氣管、食管和無名靜脈[8]。本組有1例侵犯喉返神經，2例侵犯氣管食管溝，1例累及環狀軟骨左緣。

ITTC的術前及術中診斷均較困難，影像學常誤診為結節性甲狀腺腫及甲狀腺腺瘤等，細胞學診斷很難與轉移性腫瘤鑒別，術中冰凍診斷常誤診為低分化癌。因此，最終診斷主要依靠術后特征性的組織學病理改變及CD5、CD117陽性表達。光鏡下腫瘤組織形態類似胸腺癌，腫瘤細胞呈巢狀、條索狀或島嶼狀，分布于纖維組織背景中，邊界欠清，腫瘤細胞呈泡狀核，核分裂象不多，可見核仁，胞漿嗜酸或嗜堿性；纖維背景內見數量不等的淋巴細胞浸潤；周邊淋巴間質內可見Hassal小體，可提示為胸腺殘留。電鏡示狹長的上皮樣細胞伴顯著橋粒，胞漿內可見束狀張力絲[9]。免疫組化顯示腫瘤細胞巢周圍淋巴細胞對不成熟T細胞標記TdT/CD1a均陰性。Ito等[10]研究表明，CD5診斷ITTC的敏感性為82%，特異性為100%，CD117可在胸腺癌中表達。目前CD5、CD117已成為ITTC診斷及鑒別診斷中非常重要的抗體[11-12]。本組3例行術中冰凍檢查，分別考慮為低分化鱗狀細胞癌或顯示胸腺樣分化的癌、甲狀腺未分化癌及甲狀腺低分化癌，術后常規診斷中經免疫表型證實，均表達CD5及CD117，結合形態最終均診斷為ITTC。此外，Thomas等[13]研究發現，葡萄糖轉運蛋白-1（GLUT-1）及Pax8對ITTC的診斷也有幫助，且GLUT-1在ITTC中的表達特異性強，Pax8可用于輔助診斷[14-15]。

ITTC主要與以下腫瘤鑒別：（1）甲狀腺伴胸腺樣分化的梭形細胞腫瘤（SETTLE）[16]，罕見的低度惡性腫瘤，好發于兒童和青年人，鏡下特點呈分葉狀結構，雙向性細胞及梭形上皮樣細胞混入腺樣結構，免疫組化SMA局灶陽性，CD5及CD117均陰性。（2）異位胸腺瘤，多見于中年女性，常為非侵襲性，分葉狀，細胞圓形伴纖細、細膩顆粒狀染色質，核仁不明顯，淋巴細胞表達不成熟T細胞標記TdT。（3）未分化甲狀腺癌，又稱間變性癌，多發生于老年人，惡性程度高，病程短，常伴有明顯侵襲性和壓迫癥狀，細胞顯著異型，核分裂象多見，伴壞死，常見血管腔及脈管壁閉塞。免疫組化TTF-1陽性，CD5、CD117及TG均陰性。（4）甲狀腺島狀癌，又稱低分化甲狀腺癌，常見于中老年人。鏡下典型形態呈大的實性巢團狀，瘤細胞小且形態一致，核染色深或空泡狀，核仁不清，TG及TTF-1陽性，CD5陰性。（5）濾泡樹突細胞腫瘤（FDCS），瘤細胞通常呈席紋狀、束狀或漩渦狀排列，細胞梭形及卵圓形，胞界不清，呈合體狀，間質內可出現較多纖維組織將腫瘤分隔成分葉狀，免疫表型典型CD21、CD23及CD35陽性，CD5陰性可予以鑒別。（6）大細胞性淋巴瘤，部分病例間質會出現纖維化，但腫瘤細胞多彌漫分布，大細胞CD30及EMA常陽性，CD5及CD117陰性。（7）轉移性淋巴上皮瘤樣癌，具有顯著的淋巴細胞樣間質，腫瘤細胞呈條索狀及不規則腺管狀，EB病毒檢測陽性，ITTC中EBV檢測陰性。

ITTC是一種惰性腫瘤，病程較長，目前治療方案為手術徹底切除及選擇性淋巴結清掃術，輔以其他輔助治療（多為放射治療）。若術中或術前有明確淋巴結轉移相關證據，擴大并徹底淋巴結清掃是保證預后良好的必要條件[17]；個別術前需輔助性化療以縮小腫瘤體積減輕氣道壓迫，如術后復發需及時二次手術[18]。此腫瘤術后預后尚好，10年生存率82%，僅偶見患者快速死亡。因其具有惰性生物學行為及良好預后，故與其他惡性程度較高的腫瘤予以鑒別至關重要[19-20]。此外有報道，ITTC可以作為乳腺浸潤性導管癌后第二原發性癌出現[21]。