基于FAERS挖掘硫唑嘌呤相關不良反應信號*

楊 霞，吳 斌，吳逢波

（四川大學華西醫院臨床藥學部，四川 成都 610041）

硫唑嘌呤為臨床常用的免疫抑制劑，通過影響嘌呤代謝的所有環節，抑制嘌呤核苷酸合成，導致細胞脫氧核糖核酸（DNA）、核糖核酸（RNA）及蛋白質合成被抑制，主要用于移植術后免疫抑制治療及各類免疫性疾病，如系統性紅斑狼瘡、炎癥性腸病、類風濕關節炎等［1］。硫唑嘌呤的藥品不良反應（ADR）種類繁多，輕重程度不一，以血液系統損害、肝臟損傷、胃腸道功能紊亂、流行性感冒癥狀、胰腺炎、過敏性反應等最常見，導致患者停藥的概率高達40%［2-4］。硫唑嘌呤的ADR可能與其代謝酶基因變異有關，如硫唑嘌呤甲基轉移酶（TPMT）［5-6］、水解酶超家族中的核苷酸焦磷酸酶15（NUTD15）［7］和三磷酸肌苷焦磷酸酶（ITPA）［6］等。不良事件報告系統（AERS）是目前各國收集上市后ADR數據最有效的系統，基于AERS大數據的ADR信號挖掘方法也在國內外逐漸形成，并將其應用于藥品上市后的安全性監測［7，8-10］。美國食品和藥物管理局不良事件報告系統（FAERS）具有數據量大且對公眾免費開放的特點，常被用于ADR信號挖掘研究［8］。硫唑嘌呤已有60多年的臨床應用史，國外臨床收集了大量硫唑嘌呤相關ADR的數據。基于FAERS硫唑嘌呤的相關研究中，有1篇關于非布索坦與硫唑嘌呤相互作用導致骨髓抑制的研究［11］。國內，有1篇關于硫唑嘌呤相關死亡事件的數據挖掘研究［12］。目前，國內外均缺乏基于FAERS硫唑嘌呤相關ADR的研究。本研究中基于FAERS對硫唑嘌呤ADR信號進行數據挖掘，為該藥的安全使用提供預警。現報道如下。

1 數據來源與方法

1.1 數據來源

ADR源數據：數據來源于FAERS，以ASCⅡ或XML形式存儲，按季度上傳，提供免費下載［8，13］。本研究中下載2004年第1季度至2018年第4季度（共60個季度）的ASCⅡ數據，選擇個人信息記錄（DEMO）、不良事件記錄（REAC）和藥物使用記錄（DRUG）進行數據挖掘。

藥品名稱標準化系統：采用美國Vanderbilt大學開發的Medex_UIMA_1.3.7系統進行藥品名稱標準化和RxNorm編碼（RxCUI）［9，14］。

ADR編碼：下載人用藥物注冊技術要求國際協調理事會（ICH）編制的國際醫學術語集《ICH國際醫學用語詞典》（MedDRA）21.1版，用于首選語、高位語、高位組語、系統器官分類（SOC）編碼和語言漢化［10，15］。

1.2 數據處理

數據清洗：根據FAERS說明文件去除DEMO表重復報告，采用Medex_UIMA_1.3.7系統對DRUG表中藥品名稱進行標準化處理，采用MedDRA 21.1對REAC表中不良事件首選語進行系統映射和漢化處理，得到可進一步檢索利用的基礎數據。

數據提取：篩選標準化DRUG表中RxCUI為1256（Azathioprine）和267476（Azathioprine sodium）的記錄作為目標藥品。篩選REAC表中所有與之相關的首選語編碼。

數據分析：經過上述操作，得到易于信號挖掘的結構化數據和目標藥品數據。ADR信號檢測采用美國食品和藥物管理局（FDA）推薦的報告比值比法（ROR）和比例報告比值法（PRR）。ROR法雙側檢驗95%置信區間（CI）下限＞1提示“信號”（Signal）；PRR法報告數不低于3，PRR法報告數不低于2且χ2≥4提示“信號”［16］，即該事件很可能與藥品存在關聯。采用SPSS20.0統計學軟件和Microsoft Excel 2017軟件進行分析。

2 結果

2.1 ADR報告情況

通過數據清洗，得到ADR報告9 289 249例次，以硫唑嘌呤為首要懷疑藥物的ADR報告3 301份，共6 609個ADR報告，共挖掘出1 577個首選語信號。患者中位年齡47歲，19～59歲占44.62%；由醫師和其他衛生專業人員報告的占62.25%；通過口服給藥的占已知給藥途徑報告數的90.86%。硫唑嘌呤ADR的基本信息見表1，硫唑嘌呤ADR逐年報告數量見圖1，硫唑嘌呤ADR報告數量前20的國家見圖2。

表1 硫唑嘌呤ADR報告基本信息（n＝3 301）Tab.1 Basic information of azathioprine-related ADR reports（n＝3 301）

圖1 2004年至2018年硫唑嘌呤相關ADR報告數量Fig.1 The azathioprine-related ADR reports from 2004 to 2018

圖2 硫唑嘌呤相關ADR報告數量前20位的國家Fig.2 Top 20 countries with azathioprine-related ADR reports

2.2 信號檢測結果

ADR信號數：根據ROR和PRR法信號檢測，共篩選出以硫唑嘌呤為首要懷疑藥物的285個信號，首選語報告總數2 711份。按MedDRA術語集的SOC對有信號的首選語進行SOC分類排序，剔除SOC為各類檢查，各類損傷、中毒及手術并發癥，各類手術及醫療操作，社會環境，產品問題所對應的事件，得到264個信號，首選語報告總數為2 414。在有信號的首選語中，PRR和ROR值按大小排序的前20位和ADR報告例數前20見表2、表3。RPR和ROR值越大，ADR信號越強［17］，提示藥物與ADR的相關性越大，但是否在生理學上有聯系還需進一步研究［18］。僅從統計學角度看，相關性較大的ADR為胎糞性腹膜炎、非硬化性門脈高血壓、結節再生性過度增生等。從報告數分析，較常見的ADR為發熱、全血細胞減少、膿毒癥、胰腺炎等。本研究中還將檢出信號與藥品說明書進行對比，結果挖掘所得的前50位ADR信號中，34個未在硫唑嘌呤藥品說明書中提及。

ADR信號累及的SOC：“血液與淋巴系統疾病”SOC映射的ADR報告數最多，共541例，占22.41%，其中全血細胞減少報告數（86例）最多，占總報告數的3.56%。此外，報告數居前5位的SOC涉及感染及侵染類疾病（15.41%），其中膿毒癥報告數（52例）最多，占2.15%；胃腸系統疾病占14.62%，其中胰腺炎總報告數（92例）最多，占3.81%；全身性疾病及給藥部位各種反應占11.89%，其中發熱報告數（114例）最多，占4.72%；肝膽系統疾病占10.48%，其中門靜脈高壓（30例）最多，占1.24%。264個首選語信號中，感染及侵染類疾病、血液與淋巴系統疾病、胃腸系統疾病、肝膽系統疾病SOC映射的ADR信號數最多。詳見表4。

3 討論

3.1 報告時間和國家分布

通過FAERS數據挖掘發現，硫唑嘌呤ADR報告數呈逐年上升趨勢，其中2014年達峰值，表明硫唑嘌呤相關ADR的上報越來越受臨床重視。各國呈報數據顯示，報告例數排名前5的國家分別為美國、英國、德國、荷蘭、法國，均為發達國家，以上國家累計報告數占總報告數的60.40%，提示國家發達程度可能與藥品安全性重視度存在關聯性，同時也對其他國家使用硫唑嘌呤提出了警示，應加強硫唑嘌呤ADR的監測與上報。

3.2 硫唑嘌呤對器官／系統的損傷

本研究結果顯示，硫唑嘌呤ADR累及最多的器官／系統為血液與淋巴系統，累計報告ADR 541例（22.41%）。血液系統毒性［19］是硫唑嘌呤最常見的ADR，主要與TPMT、NUDT15的活性和遺傳多態性密切相關［6-7，20］。硫唑嘌呤對血液系統的損害是可逆的，且屬劑量依賴性的ADR，可通過及時減量或停藥得以緩解［1］。本研究中，來源于感染及浸染類疾病的占15.41%，其中排名前50的ADR信號共1 273例，感染有174例，占13.67%。SHIPKOVA［21］等發現，硫唑嘌呤治療后出現流感樣ADR，與ITPA基因的單核酸多態性密切相關，同時ITPA活性低的患者更易出現。患者使用硫唑嘌呤后，一旦發生感染，預后較差，嚴重者甚至可能導致死亡，臨床應加強監護［22］。肝臟毒性［23］和胃腸道反應［19］也是硫唑嘌呤常見的ADR。有研究表明，硫唑嘌呤肝臟損傷機制可能是硫唑嘌呤代謝產物6-甲基巰基嘌呤（6-MeMP）在肝內蓄積，干擾特殊代謝過程引起組織脂肪變性而壞死［24］。硫唑嘌呤胃腸道ADR可能與ITPA 94C＞A突變基因純合子有關［6］。針對ADR信號挖掘結果，單純從統計學角度分析，ADR信號越強，提示藥物與不良事件的相關性越大，但在生理學上是否有聯系還需作進一步臨床研究［18］。本研究中，報告頻率和信號強度較多的ADR信號所累及的器官／系統損傷類似，且與文獻［2，4］報道硫唑嘌呤主要引起血液系統、肝臟、感染、胃腸道等ADR結果一致。印證了本研究的數據相對準確，結果可靠。

表2 硫唑嘌呤信號強度排名前20的ADR（n＝2 414）Tab.2 TOP 20 ADR signals of azathioprine in descending order of signal strength（n＝2 414）

表3 硫唑嘌呤報告數前20的ADR（n＝2 414）Tab.3 TOP 20 ADR signals of azathioprine in descending order of signal reports（n＝2 414）

表4 硫唑嘌呤ADR信號SOC涉及疾病（n＝2 414）Tab.4 Diseases involved in SOC of the azathioprine-related ADR signals（n＝2 414）

與文獻［19］報道相比較，本研究結果中ADR信號更全面，挖掘出的ADR信號在以往文獻研究中均能得到印證。但本研究中挖掘出的部分ADR信號未曾在文獻報道中提到，特別是信號強度高的ADR信號。一部分原因是文獻中常報道便于臨床識別且藥品說明書有記載的ADR；另一部分原因是文獻報道的樣本量較少，且數據來源單一。以上原因可能導致這些信號強度高的ADR在臨床實踐中未被識別到。通過與文獻研究對比，突顯了FAERS挖掘ADR的優越性，能更全面、準確地挖掘硫唑嘌呤的相關ADR信號，為臨床提供新的ADR信號，為臨床安全用藥提供預警。研究結果與藥品說明書對比發現，報告頻率排名前50的ADR信號中，34個尚未載入硫唑嘌呤藥品說明書，可能與藥品上市前研究的局限性（如樣本量少、研究周期短、研究對象范圍窄等）有關。對于新的ADR信號，醫務人員應重點關注；對于有條件的醫療機構，在使用硫唑嘌呤前可進行基因檢測，以便后續劑量的調整及ADR的監測。

3.3 研究局限性

一是FAERS系統對公眾免費開放，故數據來源多樣，存在部分數據缺失和數據不規范情況，且數據大多來源歐美國家，亞洲國家數據相對較少。二是比例失衡法計算所得信號值僅從統計學意義來看，信號強度表示目標藥物與目標ADR在統計學上具有相關性，但不能表明其在生理學上有因果聯系［18］，兩者的關聯性還需進一步評估和驗證。三是自發呈報系統存在漏報和低報的缺點，可能導致信號被低估［9］。

3.4 小結

綜上所述，本研究中基于FAERS系統，利用比例失衡法中的ROR法和PRR法挖掘硫唑嘌呤上市后的ADR信號，彌補了藥品說明書中ADR的不足，獲得了相對真實、完整的藥品安全信息，為促進臨床安全使用硫唑嘌呤提供了參考。