預后營養指數對膀胱癌患者根治術后感染的預測價值*

張明城，鄧克非，何其英

(1.四川省資陽市第一人民醫院泌尿外科 641300；2.四川省自貢市第一人民醫院泌尿外科 643000；3.四川大學華西醫院泌尿外科，成都 610041)

在世界范圍內，膀胱癌是泌尿系常見的惡性腫瘤，發病率和病死率分別位列所有惡性腫瘤的第9位和第13位[1]。根治性膀胱切除術是肌層浸潤性膀胱癌的主要治療手段，其標準方法為膀胱切除術聯合盆腔淋巴結清掃術。由于膀胱癌根治術術程復雜、手術時間長，術后早期并發癥發生率為37%～64%，而感染是其中主要的并發癥，嚴重影響膀胱癌患者的術后康復和預后[2]。預后營養指數(PNI)由日本學者小寺野首先提出，其通過血清清蛋白水平和外周血淋巴細胞計數來確定，主要用于評估多種疾病患者的營養狀況、手術風險和預后情況[3]。汪賽等[4]分析PNI在膀胱癌根治術患者預后評估中的價值，多因素分析顯示PNI是患者預后的獨立危險因素(P=0.004)，低PNI組(<46.08)和高PNI組(≥46.08)術后平均總生存期分別為33.6個月和54.6個月(P<0.05)。以往的研究主要關注PNI對膀胱癌患者預后的預測價值，而關于PNI對膀胱癌患者根治術后發生感染的預測價值鮮有報道。鑒于此，本研究回顧性收集四川省資陽市第一人民醫院與自貢市第一人民醫院接受根治術的145例膀胱癌患者資料，記錄術前1周內PNI水平和術后2周內中性粒細胞比率(NEUR)、C反應蛋白(CRP)、白細胞介素6(IL-6)水平，旨在探討PNI對膀胱癌患者根治術后發生感染的預測價值及其與全身炎癥標志物的相關性，為臨床膀胱癌診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇四川省資陽市第一人民醫院與自貢市第一人民醫院2016年6月至2019年6月接受根治術的膀胱癌患者145例，其中男126例，女19例；年齡33～89歲，平均(65.2±11.6)歲；其中尿路上皮細胞癌137例，鱗癌4例，肉瘤樣癌2例，腺癌2例。納入標準：(1)根據病史、臨床表現和輔助檢查，診斷為膀胱癌，并經病理證實；(2)接受根治性膀胱切除術；(3)術前未接受針對膀胱癌的放療、化療等其他治療。排除標準：(1)術前合并全身或局部感染；(2)合并血液系統疾病；(3)合并自身免疫性疾病；(4)合并嚴重的心、腦和肺等器官功能不全；(5)合并其他原發性惡性腫瘤；(6)合并肝硬化、脾功能亢進；(7)服用可能影響PNI、NEUR、CRP、IL-6水平的藥物；(8)臨床病理資料不完整。本研究經四川省資陽市第一人民醫院、自貢市第一人民醫院倫理委員會批準，并獲得所有研究對象的書面知情同意。

1.2 方法

1.2.1實驗室檢測指標

術前1周內檢測PNI水平，術后2周內檢測NEUR、CRP、IL-6水平，如有多次檢測數據，則PNI以最低值，NEUR、CRP、IL-6以最高值記錄。血液采集均在清晨空腹下經肘靜脈進行，部分置于抗凝管，用于外周血淋巴細胞總數、NEUR檢測；部分置于促凝管，離心后采集血清，用于血清清蛋白、CRP、IL-6檢測。采用日本光電MEK-6318型血細胞分析儀檢測外周血淋巴細胞總數和NEUR水平；采用日立7180型全自動生化儀檢測血清清蛋白水平；采用德國BN Prospec 儀器檢測血清CRP水平；采用英國Randox Evidence180 全自動生物芯片分析儀檢測血清IL-6水平。PNI=血清清蛋白(g/L)+5×外周血淋巴細胞總數(×109/L)。

1.2.2收集臨床病理資料

術前記錄患者的性別、年齡、吸煙史、高血壓、糖尿病、腎積水、手術類型、組織學類型、組織學分級、病理T分期、淋巴結轉移、脈管癌栓、腫瘤大小和腫瘤數量等臨床病理資料。術后2周內，觀察患者是否出現感染，參照FIELDS等[5]定義感染的標準：(1)出現全身和(或)局部感染的癥狀和(或)體征，如發熱、寒戰、咳嗽或切口紅腫、疼痛、化膿等；(2)≥1種的全身炎癥標志物高于參考值上限；(3)血液、痰液、尿液或傷口分泌物等體液經培養分離出微生物。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 感染組和非感染組的臨床病理參數比較

本組患者中有19例(13.1%)患者術后出現感染。與非感染組比較，感染組患者年齡較大、PNI水平較低，感染組糖尿病、腎積水、開放手術及大于或等于T3期的發生率高于非感染組(P<0.05)。兩組患者性別、組織學類型、組織學分級、腫瘤大小、腫瘤數量及吸煙史、高血壓、淋巴結轉移、脈管癌栓發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 感染組和非感染組的臨床病理參數比較

續表1 感染組和非感染組的臨床病理參數比較

2.2 膀胱癌患者根治術后感染影響因素的多因素分析

將表1中感染組和非感染組比較差異有統計學意義(P<0.05)的參數納入logistic回歸模型(賦值情況：無糖尿病、無腎積水、腔鏡手術、≤T2期賦值為0，有糖尿病、有腎積水、開放手術、≥T3期賦值為1；年齡、PNI為定量變量)，結果顯示，年齡、糖尿病和PNI是膀胱癌患者根治術后發生感染的獨立危險因素(P<0.05)，見表2。

表2 膀胱癌患者根治術后感染影響因素的多因素分析

2.3 ROC曲線評價PNI對膀胱癌患者根治術后發生感染的預測價值

PNI預測膀胱癌患者根治術后發生感染的ROC曲線下面積(AUC)為0.751，95%CI：0.647～0.855，當PNI取值48.7時，約登指數最大(0.437)，靈敏度和特異度分別為84.2%和59.5%，見圖1。

圖1 PNI預測膀胱癌患者根治術后發生感染的ROC曲線

2.4 術前PNI與術后NEUR、CRP、IL-6水平的相關性

Pearson相關分析顯示，術前PNI與術后NEUR、CRP、IL-6水平呈負相關關系(r=-0.453、-0.398、-0.457，P<0.001)，見圖2。

圖2 PNI與NEUR、CRP及IL-6的相關散點圖

3 討 論

根治性膀胱切除術是膀胱癌患者的重要治療手段，有研究顯示，我國64.1%的肌層浸潤性膀胱癌和5.9%的非肌層浸潤性膀胱癌患者接受了根治性膀胱切除術治療[6]。然而，根治術手術過程復雜、手術時間長，導致膀胱癌患者術后感染率較高。術后感染不僅影響患者的術后康復和預后轉歸，還增加了患者的經濟負擔和住院時間，故尋找感染預測指標、識別感染危險因素具有重要的臨床意義。PNI由血清清蛋白水平和外周血淋巴細胞計數綜合而來，是評估機體營養和免疫狀態簡單、有用的參數。血清清蛋白由肝臟合成，用于維持血液膠體滲透壓和機體營養代謝；外周血淋巴細胞主要包括T細胞和B細胞，其計數水平反映機體的免疫狀態。近年來，有研究顯示營養和免疫狀態與多種疾病的術后感染關系密切，PNI對術后感染的預測價值逐漸受到重視[7-9]。

本組145例患者中，有19例膀胱癌患者術后出現感染，感染率為13.1%，與曾蜀雄等[10]研究顯示的12.6%基本一致。本研究logistic回歸分析表明，年齡、糖尿病和PNI是膀胱癌患者根治術后發生感染的獨立危險因素(P<0.05)。PNI預測膀胱癌患者根治術后發生感染的AUC為0.751，95%CI：0.647～0.855，當PNI取值48.7時，約登指數最大(0.437)，靈敏度和特異度分別為84.2%和59.5%，表明PNI對膀胱癌患者根治術后發生感染具有較好的預測價值。出現這種結果的可能原因：(1)血清清蛋白水平下降，血漿膠體滲透壓降低，有效循環血容量減少，導致多器官灌注不足和功能損害，進而促進感染的發生；(2)血清清蛋白水平下降，抗體合成酶減少或者活性不足，導致機體免疫力下降、感染機會增多；(3)淋巴細胞是免疫系統最主要的執行者，其計數下降，機體免疫應答功能下降。與本研究相似，李超等[7]分析顯示，PNI預測肝癌切除術后發生感染的AUC為0.77，當PNI取值47.58時，靈敏度為77.0%，特異度為82.4%，logistic回歸分析證實PNI是術后感染的獨立危險因素(OR=12.920，P<0.001)。MAEDA等[8]回顧性分析克羅恩病患者PNI與腸切除術后切口感染之間的關系，多因素分析表明PNI是切口感染的獨立危險因素。OKADA等[9]根據術前PNI水平將肺癌患者分為3組：正常組(≥50，n=324)、輕度減低組(<50且≥45，n=134)和重度減低組(<45，n=57)，結果顯示輕度減低組和重度減低組患者術后肺炎、肺外感染的發生率明顯高于正常組。

NEUR指血液中性粒細胞占白細胞總數的百分比，中性粒細胞主要在非特異性細胞免疫系統中發揮作用。CRP是機體受到感染和組織損傷時急劇上升的非特異性炎癥標志物，在激活補體和加強細胞吞噬過程中起關鍵作用。IL-6屬多肽類細胞因子，由纖維母細胞、單核/巨噬細胞等免疫細胞產生，其參與了誘導B細胞分化、增強NK細胞活性等。有研究證實，當機體發生全身或局部感染性疾病時，血液中NEUR、CRP和IL-6水平明顯升高，且升高幅度與感染程度存在一定相關[11-12]。本研究Pearson相關分析顯示，膀胱癌患者術前PNI與術后血液中NEUR、CRP和IL-6水平大致呈中等度負相關關系(r=-0.453、-0.398、-0.457，P<0.001)，提示術前PNI水平不僅與術后感染關系緊密，也與感染程度存在一定關聯。PENG等[13]探討Ⅲ期結腸癌患者術前PNI與術后全身炎癥反應指標的關系，發現術前PNI與術后NEUR、CRP等炎癥指標明顯相關(P<0.05)，說明術前營養和免疫狀態與術后感染程度有關。

綜上所述，PNI對膀胱癌患者根治術后發生感染具有重要的預測價值，且與感染程度存在一定相關。與營養外科風險指數和2002營養風險評分等相比，PNI計算簡便、容易獲取，具有更強的可操作性，可納入膀胱癌患者根治術前的風險評估系統。臨床工作中，對于PNI較低的膀胱癌患者，為了預防和減輕術后感染，除了抗生素的應用，還可以通過補充人血清蛋白、應用免疫調節劑以改善患者的營養和免疫狀態。本研究還存在一些不足：(1)本研究PNI為術前單次測量指標，PNI水平的動態監測可能提供更準確的預后信息，這將是下一步的研究方向；(2)NEUR、CRP、IL-6水平不僅與感染有關，還可能與其他因素有關，本研究根據上述指標來反映感染程度存在一定片面性；(3)本研究為回顧性、單中心研究，且病例數有限，PNI對膀胱癌患者根治術后發生感染的預測價值及其與全身炎癥標志物的相關性，還有待前瞻性、多中心、大樣本研究深入論證。