幽門螺桿菌感染與骨質疏松癥相關性Meta分析

張玲 游顏杰 包樹臻 張雪 虎金朋 馬梅娟 楊珍 白飛虎，4*

1.西北民族大學第一臨床學院消化內科，寧夏 銀川 750004 2.寧夏回族自治區人民醫院消化內科，寧夏 銀川 750004 3.西北民族大學第一臨床學院麻醉科，寧夏 銀川 750004 4.海南醫學院第二附屬醫院消化內科，海南 海口 570000

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)是一種影響消化健康的革蘭氏陰性桿菌，Hp為微厭氧菌，通過水解尿素產生氨和CO2中和胃酸，使Hp能長期定居于胃黏膜上皮細胞表面。流行病學研究顯示，在全球人口中Hp感染將近一半[1]。我國相對于全球Hp感染率較高，我國有40%～70%的人群感染Hp，甚至在部分消化系統疾病中，Hp的感染率達到100%，嚴重威脅公眾的身心健康[2]。骨質疏松(osteoporosis，OP)是常見的骨骼疾病，是以骨量減少，骨組織微結構退化為特征，以致骨脆性增加，易發生骨折的代謝性疾病。目前研究發現OP由多種原因引起，有學者研究發現[3]，Hp感染不僅可引起胃腸疾病，還可引起一些胃腸外疾病，可通過影響炎癥反應、氧化應激、血脂代謝、胰島素抵抗進而影響骨質代謝，促使OP的發生、發展。但Kakehasi等[4]研究發現，在女性患者中，Hp感染性胃炎與骨密度下降和健康女性沒有差異，Hp感染不是女性骨密度降低的危險因素。近年來，人們對Hp感染與OP的關系研究日漸增多，但Hp對OP的作用及機制仍不明確。筆者進行Meta分析，進一步評價Hp感染與OP及血清鈣、堿性磷酸酶、維生素D的關系。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索從數據庫建庫至2019年12月收錄于PubMed、Springer Link、Web of Science、中國知網、萬方數據庫的文獻。通過預檢索后確定主題詞及自由詞，英文檢索詞：helicobacter pylori、helicobacter pylon、helicobactor pylori、Campylobacter pylori and osteoporosis、bone density、bone dersity、bone mineral density、skeleton density、spinal bone mineral density、osteocalcin、calcium、serum calcium、Vitamin D、alkaline phosphatase、Hypophosphatasia。中文檢索詞：幽門螺桿菌、幽門螺旋菌、幽門螺旋桿菌、螺旋菌和骨質疏松、骨質疏松癥、骨密度、骨質密度、骨礦物密度、骨礦密度、骨礦鹽密度、骨礦物質密度、骨鈣素、血清鈣、血鈣、維生素D、25(OH)D、骨化二醇、25羥維生素D、堿性磷酸酶。

1.2 納入與排除標準

納入標準：(1)研究Hp感染與OP及相關影響因素的關系或者Hp感染與骨密度變化的比較。(2)可以提供第一作者、出版年份、國家、病例組及對照組人數、幽門螺桿菌檢測方法，初始或調整后的均數和標準差等有完整數據的文章。(3)檢索語言為英文或中文。排除標準：(1)重復發表的論文。(2)研究Hp感染與其他疾病關系的文章。

1.3 文獻篩選與質量評估

為了避免偏倚，文獻篩選與質量評價由2名研究者獨立完成，對于有分歧的研究由第3名研究者決定。Hp陽性為實驗組，Hp陰性為對照組，發生數為骨質疏松或骨密度降低，未發生數為骨質正常。

1.4 統計學方法

應用Stata15軟件進行Meta分析，統計實驗組和對照組中OP發病的個數以及兩組中BMD、血清鈣、維生素D、堿性磷酸酶的均數及標準差，計算RR值/SMD值和95%CI，以P<0.05為差異有統計學意義。首先進行異質性檢驗，Q檢驗(P<0.10)和I2檢驗(I2為0%～40%時，輕度異質性，I2為30%～60%，中度異質性，I2為50%～90%為較大異質性，I2為75%～100%為很大的異質性。當P>0.10，I2<50%時采用固定效應模型，否則，采用隨機效應模型并用亞組分析尋找異質性來源。采用漏斗圖和 Egger’s檢驗對文獻是否存在偏倚進行檢測。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

通過對PubMed、Springer Link、Web of Science、中國知網、萬方數據庫進行檢索，共檢索1 268篇文獻，刪除重復文獻272篇，閱讀題目和摘要排除無關文獻942篇，綜述19篇。全文瀏覽后排除13篇，最后篩選后納入23篇文獻。見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果Fig.1 Document screening process and results

2.2 納入文獻特征及質量評價

本研究共納入23篇文獻，包括Hp與OP相關性13篇[5-17]，Hp與骨密度變化比較6篇[7,9,15,17-19]，Hp與血清鈣水平比較4篇[15,18-22]，Hp與維生素D水平比較6篇[15,18,23-26]，Hp與血清堿性磷酸酶水平比較4篇[15,18,20,27]。Hp檢測方法主要包括：13C-尿素呼吸試驗、14C-尿素呼吸試驗、快速尿素酶實驗、幽門螺桿菌抗體檢測。

圖2 Hp感染與骨質疏松癥Meta分析結果Fig.2 Meta-analysis of Hp infection and osteoporosis

2.3 Meta分析結果

2.3.1Hp感染與OP關系的Meta分析：共納入13篇[5-17]文獻，實驗組和對照組共11055名。因異質性較大(χ2=91.37，I2=86.9%，P<0.001)，故采用隨機效應模型，計算RR值和95%CI為1.45(1.22，1.72)，P<0.001，結果顯示：Hp感染與OP之間差異有統計學意義，Hp感染后可增加OP發生率。見圖2。

2.3.2Hp感染與骨密度水平的Meta分析：納入6篇[7,9,15,17-19]文獻，共納入3689名觀察者。異質性檢驗(χ2=1776.41，I2=99.7%，P<0.001)遂選用隨機效應模型，計算SMD值和95%CI為-2.16(-3.96，-0.36)，P=0.019，故Hp感染與骨密度變化之間差異有統計學意義，可以證明Hp感染會降低骨密度。見圖3。

圖3 Hp感染與骨密度水平Meta分析結果Fig.3 Meta-analysis of Hp infection and bone mineral density

2.3.3Hp感染與血清鈣水平的Meta分析：共納入4篇[15,18-22]文獻，納入527名觀察者。異質性檢驗(χ2=29.98，I2=90.0%，P<0.001)遂選用隨機效應模型，計算SMD值和95%CI為-0.12(-0.72，0.48)，P=0.692，故Hp感染與血清鈣水平之間差異無統計學意義，不能證明Hp感染會降低血清鈣水平。見圖4。

圖4 Hp感染與血清鈣水平Meta分析結果Fig.4 Meta-analysis of Hp infection and serum calcium level

2.3.4Hp感染與維生素D水平的Meta分析：共納入6篇[15,18,23-26]文獻，納入1872名觀察者。異質性檢驗(χ2=71.28，I2=93.0%，P<0.001)選用隨機效應模型，計算SMD值和95%CI為-0.70(-1.13，-0.27)，P=0.001，故Hp感染與維生素D水平之間有明顯的統計學意義，維生素D是Hp感染的保護因素，與對照組相比，感染Hp可導致維生素D水平降低。見圖5。

圖5 Hp感染與維生素D水平Meta分析結果Fig.5 Meta-analysis of Hp infection and vitamin D level

2.3.5Hp感染與堿性磷酸酶水平的Meta分析：共納入4篇[15,18,20,27]文獻，納入644名觀察者。行異質性檢驗(χ2=54.74，I2=94.5%，P<0.001)遂選用隨機效應模型，計算SMD值和95%CI為0.69(-0.22，1.61)，P=0.136，Hp感染與血清堿性磷酸酶水平間差異無統計學意義，不能證明Hp感染會影響堿性磷酸酶水平。見圖6。

圖6 Hp感染與血清堿性磷酸酶水平Meta分析結果Fig.6 Meta-analysis of Hp infection and serum alkaline phosphatase level

2.3.6Hp感染與OP關系的亞組分析：由于存在異質性，進行亞組分析尋找異質性來源，以基本特征(男性、女性、男/女、老人)進行亞組分析。在女性及老年人中Hp感染與OP有統計學意義，在女性中：RR值和95%CI為1.41(1.17，1.69)，z=3.67，P<0.001；在老年人中：RR值和95%CI為1.72(1.36，2.18)，z=4.52，P<0.001。在男性及男/女性中無顯著性差異。見圖7。

圖7 Hp感染與骨質疏松癥關系亞組分析Fig.7 Subgroup analysis of the relationship between Hp infection and osteoporosis

2.3.7發表偏倚檢測：Stata軟件對納入Hp感染與OP關系的文獻行漏斗圖和 Egger’s檢驗，漏斗圖顯示散點分布不對稱存在發表偏倚。Egger’s檢驗中t=4.28，P=0.001，存在發表偏倚，考慮可能與樣本數量及研究質量有關。見圖8。

圖8 Hp感染與骨質疏松癥關系文獻的漏斗圖Fig.8 Funnel diagram of the literature on the relationship between Hp infection and osteoporosis

3 討論

幽門螺桿菌作為一種常見的傳染性致病菌，在1989年首次提出Hp感染與胃腸疾病有關。在1994年，世界衛生組織將Hp定為I類致癌原。此后，學者們發現Hp與多種胃腸外疾病密切相關并逐漸展開探索。Hp通過全身慢性炎癥反應引起代謝紊亂，影響機體對鈣磷及甲狀旁腺激素的調節從而干擾骨代謝，還可通過胰島素影響蛋白質代謝從而影響骨架的形成使鈣、磷礦物質不能在骨骼中沉積，使骨質減少，造成OP[28]。

Hp感染和OP的關系眾說紛紜，存在的機制更是需要深入的探索，以便更好地明確骨質疏松癥的發病機制并進行早期預防。本研究對Hp與骨質疏松癥的關系以及相關影響因素的文獻進行整理，通過Meta分析，得到了一個相對更全面的結果。在納入的13篇Hp與OP的文獻中，感染Hp的觀察者患OP的概率是未感染Hp觀察者的1.45倍，并有統計學意義。Fu 等[22]認為在Hp感染的患者中，多個炎癥指標增加，如多態和循環單核細胞水平增加，血管活性物質和細胞介質如細胞因子增加，它們在胃黏膜中產生并通過血液運輸對胃腸外器官產生炎癥反應，通過增加白細胞介素-1、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6等水平，導致骨吸收和破骨細胞的數量增加，使男性患OP的概率增加。在本研究中亞組分析顯示，在女性和老年人中與Hp陰性相比，Hp陽性中患有OP的概率增加1.41和1.72倍，在男性及總的人群中沒有顯著性差異。考慮目前研究并發表的相關內容較少，納入文章異質性較大，并存在發表偏倚，可能會影響分析的準確性，但是對于Hp感染與患OP數量的關系，本研究相對還是可靠的。

OP可以通過骨密度反映骨質疏松的程度，是骨量和預測骨折風險的重要依據[29]。班燕君等[15]研究認為隨著Hp的感染，骨密度逐漸降低，Hp打破了破骨與成骨的平衡，中斷了正常的骨骼代謝過程，加快了破骨細胞分泌酸性物質和蛋白酶對礦物質溶解。在一項大于50歲的男性研究中Hp陽性組較Hp陰性組骨密度降低0.029 g/cm2，在腰椎骨密度中最明顯[30]。在本研究中，骨密度水平在Hp感染中明顯降低2.16倍。故在發現感染Hp后建議早期治療，消除Hp感染引起的慢性炎癥。降低Hp對骨密度的影響，預防OP的發生。相對于晚期根除Hp，早期根除Hp可降低0.25%的OP發生率，甚至OP的發生率可恢復到正常水平[31]。

維生素D通過抑制甲狀旁腺激素促進鈣的吸收，被認為是反映骨質水平的敏感指標[32]。Yang等[33]的Meta分析顯示與Hp陰性患者相比在Hp陽性患者中維生素D水平較低，成功根除Hp后的維生素D水平升高，此外維生素D缺乏癥患者Hp的根除成功率較低。Hp通過感染破壞胃腸黏膜引起慢性炎癥影響維生素D的吸收，并通過降低患者的食欲導致維生素D攝入減少，此外維生素D在體內受各種激素以及酶的調控，Hp感染后抑制體內各種激素的合成和釋放，影響維生素D的轉化及吸收[34]。當長期維生素D吸收不良時會導致骨組織去礦化，使鈣和磷的重吸收率降低，鈣和磷是骨骼的主要礦物元素。在本研究中Hp陰性組的維生素D水平為Hp陽性組的0.7倍，感染Hp后會降低維生素D的水平，影響骨的形成造成OP。但血清鈣水平與Hp感染之間沒有顯著性，可能由于文獻數量有限，文獻質量中等，所以結果需要進一步探究。堿性磷酸酶主要分布于人體的肝臟、骨骼中，當骨吸收時堿性磷酸酶增加[18]。本研究中Hp感染與堿性磷酸酶沒有明顯的相關性，考慮到在形成成骨細胞時也有大量消耗，故堿性磷酸酶含量不定并且此次納入的指標為總堿性磷酸酶，相對于骨特異性堿性磷酸酶受多種因素影響。

綜上所述，Meta分析顯示Hp感染可以降低骨密度，增加OP的發生，但對血清鈣、堿性磷酸酶的影響未見顯著性差異。維生素D為Hp感染的保護因素，Hp感染會降低維生素D的水平。但由于文獻的異質性較大，受納入文獻質量及數量的限制，結果需要謹慎解釋，需要進一步去探討Hp對骨質疏松的影響機制。