男性骨質疏松與冠心病相關性的Meta分析

唐魁韓 陳龍 李凱 郭圣峰 張鞏 孫立*

1.貴州中醫藥大學，貴州 貴陽 550001 2.貴州省人民醫院，貴州 貴陽 550002

骨質疏松(osteoporosis，OP)是一種容易引起疼痛、畸形、骨折的全身性骨代謝疾病，影響著患者的生活質量，冠心病(coronary heart disease，CHD)是近年來導致患者死亡的主要原因之一[1]，常與骨質疏松共同發病。既往研究證實女性絕經后骨質疏松是引發冠心病的獨立危險因素[2]，但對于男性骨質疏松患者的研究相對較少且具有爭議，孫哲等[3]研究發現男性骨密度降低與冠狀動脈粥樣硬化之間的相關性無統計學意義，不過該Meta分析并未對患者年齡及骨量減少程度進行分段研究，且隨后有病例對照研究發現，在老年男性骨質疏松患者中冠心病的發病率明顯升高[4]。本文對各數據庫中有關男性骨質疏松與冠心病相關性研究進行Meta分析，并根據患者不同年齡段及不同骨量減少程度進行亞組分析，探討男性骨質疏松與冠心病之間的關系。

1 材料和方法

1.1 檢索策略

檢索CNKI、萬方、維普(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、Pubmed、Cochrane、Embase等，檢索時間為建庫至2020年6月，中文檢索詞為“骨質疏松”“骨密度”“骨量”“冠心病”“冠狀動脈”，英文檢索詞為“osteoporosis”“bone density”“bone mineral density”“coronary disease”“coronary heart disease”“coronary artery disease”“oronary atherosclerotic”。以Embase檢索為例：Search(osteoporosis:ab，ti OR ‘bone density’:ab，ti OR ‘bone mineral density’:ab，ti) AND (‘coronary disease’:ab，ti OR ‘coronary heart disease’:ab，ti OR ‘coronary artery disease’:ab，ti OR ‘coronary atherosclerotic’:ab，ti)。

1.2 納入與排除標準

納入標準：(1)國內外公開發表骨質疏松與冠心病相關性的觀察性研究；(2)文獻資料提供了患者年齡、性別及各組患病人數；(3)雙能X線測量骨密度(骨量正常：T≥-1.0；骨量減少：-2.5

1.3 數據提取及質量評價

按照納入、排除標準篩選文獻，剔除重復文獻。記錄納入文獻第一作者姓名、發表時間、各組病例數、患者年齡及性別、檢查方法等。文獻質量檢測參考Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表，包括：(1)研究對象的選擇；(2)組間的可比性；(3)暴露因素的測量。滿分為9分，排除評分低于6分的低質量文獻。

1.4 統計學分析

使用Review Manager 5.3進行數據分析。異質性檢驗：異質性采用χ2檢驗進行分析(檢驗水準α=0.1)，結合I2定量判斷異質性大小，當I2<50%，說明各研究間異質性較小，采用固定效應模型；當I2>50%時，說明研究間存在較高異質性，采用隨機效應模型。計算合并統計量P值、OR值及95%CI，P<0.05為差異有統計學意義。分析異質性的來源，進行亞組分析。敏感性分析：逐個剔除小樣本研究、NOS評分相對較低的研究，重新計算合并效應量，若結果無明顯改變則說明此次Meta分析結果可靠。發表性偏倚分析：繪制漏斗圖，各研究散點基本對稱說明發表性偏倚得以有效控制。

2 結果

2.1 納入文獻基本情況

各數據庫初步檢索出2 717篇文獻，通過Endnote軟件排除重復文獻后閱讀標題及摘要，篩選出61篇觀察性研究，閱讀全文后排除研究對象不符、信息不全、采用NOS量表評分<6分的研究，最終納入11篇文獻[4-14]，共涉及1 962例患者，包括骨質疏松組603例，非骨質疏松組(骨量減少和骨量正常)1 359例，發表時間為2006-2017年(表1)。

2.2 男性骨質疏松與冠心病的相關性分析

異質性檢驗：共納入11篇文獻，異質性檢驗顯示I2=49%，采用固定效應模型，OR=1.43，95%置信區間為1.14～1.79，Z=3.08，P<0.01，提示男性骨質疏松與冠心病發生具有顯著的相關性(圖1)。敏感性分析：逐個剔除小樣本研究、NOS評分相對較低的研究進行敏感性分析，去除任一研究后在相應效應模型中每組OR值均接近原值，結果無明顯改變。發表性偏倚分析：漏斗圖中各研究散點偏右，表明入選文獻存在一定的發表偏倚(圖2)。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Characteristics of the included studies

圖1 男性骨質疏松與冠心病相關性的森林圖Fig.1 Forest plot of the association between OP and CHD in men

圖2 男性骨質疏松與冠心病相關性的漏斗圖Fig.2 Funnel chart of the association between OP and CHD in men

2.3 亞組分析

為探究男性骨質疏松與冠心病的相關性是否受不同年齡段及不同骨量減少程度的影響，進行相關亞組分析。排除未詳細記錄各患病組年齡的文獻，剩余8項研究[4-6，9，11-14]根據病例資料分為中年男性組(40～59歲)和老年男性組(≥60歲)，其中4項研究[4-6，13]記錄了骨質疏松、骨量減少及正常患者例數。

根據患者不同年齡段進行亞組分析，異質性檢驗顯示I2=56%，采用隨機效應模型合并效應量結果顯示，中年男性組：OR=0.92，95%置信區間為0.23～3.69，P>0.05，提示中年男性骨質疏松與冠心病發生無顯著相關性；老年男性組：OR=1.86，95%置信區間為1.12～3.08，P<0.05，提示老年男性骨質疏松與冠心病發生有顯著相關性(圖3)。去除任一研究后在相應效應模型中每組OR值接近原值，結果無明顯改變。發表偏倚分析：中年男性組漏斗圖中各效應量散點圖分布偏左，老年男性組其漏斗圖中各研究效應量散點圖偏右，可能存在一定發表偏倚(圖4)。

圖3 男性骨質疏松與冠心病相關性的森林圖(亞組分析)Fig.3 Forest plot of the association between OP and CAD in men (subgroup analysis)

圖4 男性骨質疏松與冠心病相關性的漏斗圖(亞組分析)Fig.4 Funnel chart of the association between OP and CAD in men (subgroup analysis)

根據患者的不同骨量減少程度進行亞組分析，異質性檢驗顯示I2=57%，采用隨機效應模型合并效應量結果顯示，中年男性組：OR=1.25，95%置信區間為0.66～2.36，P>0.05；老年男性組：OR=1.11，95%置信區間為0.35～3.53，P>0.05，提示男性骨量減少與冠心病發生無顯著相關性(圖5)。老年男性組去除任一研究后OR值均接近原值，結果無明顯改變。由于此亞組研究數量較少，固未作漏斗圖評價發表偏倚。

3 討論

圖5 男性骨量減少與冠心病相關性的森林圖(亞組分析)Fig.5 Forest plot of the association between osteopenia and CAD in men (subgroup analysis)

隨著社會人口老齡化，骨質疏松和冠心病的發病率逐漸增高[15]，高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙、增齡及缺乏運動等因素均能同時誘發骨量降低及冠狀動脈粥樣硬化，但骨質疏松與冠心病不僅是共存關系，還存在一定的相關性[16]，近年來許多基礎研究也證實骨質疏松與冠心病具有相似的病理機制，如維生素D代謝異常、炎性因子、雌激素下降、脂質氧化等[17]。其中血脂代謝的調節在骨質疏松與冠狀動脈斑塊的形成中同樣起重要影響，絕經后女性患者雌激素下降不僅導致骨質疏松加重，同時導致血脂代謝異常，從而加速冠狀動脈粥樣硬化[18]。在治療方面，雙膦酸鹽已顯示出抗動脈粥樣硬化的作用[19]，他汀類藥物也被發現具有骨保護作用[20]。Marcovitz等[21]認為骨質疏松可能成為冠心病患病的有力預測因子，李潔等[8]和倪曉俊等[22]先后在其研究中驗證了這一理論，可能由于老年人身體機能下降或攝入不足，體內鈣和維生素D長期缺乏，使得甲狀旁腺激素代償性分泌增多，導致骨溶解增加，骨鈣流失入血經體循環沉積在血管內膜，引發動脈內壁的硬化。在骨代謝中參與調節的I型膠原蛋白、骨橋蛋白、骨鈣素和基質GLA蛋白也已被證明存在于動脈粥樣硬化病變斑塊中，骨保護素抑制破骨細胞分化，它的升高同樣與冠心病的嚴重程度相關[23]。徐美林等[24]發現血清OPG水平與冠狀動脈病變的發生、發展和嚴重程度直接相關。骨質疏松與冠心病同時受炎癥因子的影響，在動脈粥樣硬化過程中可觀察到炎性因子IL-1、IL-6、TNF-α和MMPs分泌增加，其可誘導破骨細胞增加而加快骨質疏松進程[25-26]。

既往對于男性骨質疏松與冠心病相關性的研究較少且具有爭議，為此本研究納入近15年相關文獻進行Meta分析并進行了相關亞組分析，發現中、老年男性骨量減少與冠心病的發生并不相關，與以往研究結果相符合，但男性骨質疏松與冠心病的相關性受患者年齡影響，在中年男性患者組中這兩種疾病的相關性并不顯著，但在老年男性患者組中其相關性具有統計學意義，對老年男性骨質疏松患者行抗骨質疏松治療可能起到防治冠心病的作用。既往研究認為骨質疏松與冠心病的相關性主要受雌激素水平影響，但通過本研究及近年文獻分析，認為隨著年齡的增加人體各方面機能減退，更多生理病理因素同樣影響著這兩種疾病的發生發展，其相關病理機制還需進一步研究證實。

本次Meta分析中年男性組中冠心病的診斷均以冠狀動脈造影或冠狀動脈CT檢查診斷，而老年男性組中有4篇研究未說明篩選冠心病患者的具體方式，雖然冠狀動脈造影檢查目前被認為是診斷冠心病的“金標準”，但其結果正常并不能完全否定冠心病，部分患者微小血管堵塞，根據其主要臨床癥狀、體征，結合心電圖、實驗室檢查等也可診斷冠心病，所以各研究間可能存在一定測量偏倚，且此次納入的11篇研究中有7篇來自國內，覆蓋面較為局限，今后需要多地區、大規模、更高質量的觀察性研究來完善此次結果。