蛋白質(zhì)組學(xué)可更精準(zhǔn)打擊癌癥

近日，國際人類蛋白質(zhì)組組織公布了2020年度權(quán)威獎勵獲獎名單，中國科學(xué)院院士、軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院研究員賀福初榮獲蛋白質(zhì)組學(xué)杰出成就獎。

賀福初院士率先提出人類蛋白質(zhì)組計劃的科學(xué)目標(biāo)與技術(shù)路線，倡導(dǎo)并領(lǐng)銜了人類第一個關(guān)于組織、器官的蛋白質(zhì)組計劃，揭示了人體首個器官（肝臟）蛋白質(zhì)組。2014年，賀福初院士領(lǐng)導(dǎo)啟動“中國人蛋白質(zhì)組計劃”（CNHPP）。此次獲獎是國際蛋白質(zhì)組學(xué)領(lǐng)域?qū)λ氏忍岢霾⒎磸?fù)實踐的“蛋白質(zhì)組學(xué)驅(qū)動的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”這一理念與范式的高度認可，標(biāo)志著我國蛋白質(zhì)組學(xué)研究再度領(lǐng)跑國際。

那么，什么是蛋白質(zhì)組學(xué)？蛋白質(zhì)組學(xué)驅(qū)動的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)又是什么？我國當(dāng)前研究進展如何？就這些問題，有記者采訪了賀福初院士。

解密基因組需要系統(tǒng)認識蛋白質(zhì)組

蛋白質(zhì)組，是指一個基因組、一個細胞或組織、一種生物體所表達的全部蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)組研究，是在整體水平上研究細胞、組織乃至整個生命體內(nèi)蛋白質(zhì)組成及其活動規(guī)律的科學(xué)，由此從蛋白質(zhì)水平上獲得關(guān)于疾病發(fā)生、細胞代謝等過程整體而全面的認識。

賀福初表示：“說到蛋白質(zhì)組，就不得不提到基因組。基因組和蛋白質(zhì)組的關(guān)系，好比‘詞典與文章‘元素表與化工廠的關(guān)系。隨著人類等生物體全基因組序列的測序完成，科學(xué)家逐步意識到基因組只是書寫了遺傳密碼的‘天書，僅從基因序列的角度根本無法完整、系統(tǒng)地闡明生物體的功能。”

“很多生命現(xiàn)象之謎，不能直接從基因序列中得到解答。蛋白質(zhì)是生命活動的主要執(zhí)行者，想要解密基因組，必須先系統(tǒng)認識蛋白質(zhì)組。”賀福初介紹，正因如此，國際權(quán)威期刊《自然》《科學(xué)》在2001年2月公布人類基因組草圖的同時，分別發(fā)表相關(guān)述評與展望，認為蛋白質(zhì)組學(xué)將成為新世紀(jì)最大戰(zhàn)略資源——人類基因研究爭奪戰(zhàn)的戰(zhàn)略制高點之一。當(dāng)月，人類蛋白質(zhì)組組織（HUPO）即宣告成立。次年，“人類蛋白質(zhì)組計劃”（HPP）宣布啟動。

“人類蛋白質(zhì)組計劃”是繼人類基因組計劃（HGP）之后最大規(guī)模的國際性科技工程，也是21世紀(jì)第一個重大國際合作計劃。

“由于蛋白質(zhì)組的研究對象遠比基因組要復(fù)雜得多，需要從國家戰(zhàn)略層面統(tǒng)籌規(guī)劃，整合全國相關(guān)領(lǐng)域科研之力，配合專項資金和資源才能夠推動。所以在提出之初，國際上僅有少數(shù)發(fā)達國家的幾個尖端實驗室開展相應(yīng)的研究。”賀福初說。

1998年初，國家自然科學(xué)基金委設(shè)立了“蛋白質(zhì)組及其動態(tài)變化研究”重大項目。這是我國政府支持的第一個蛋白質(zhì)組學(xué)研究項目，為后續(xù)實施系列蛋白質(zhì)組學(xué)國家級項目并走向國際前列奠定了重要基礎(chǔ)。

打造人類蛋白質(zhì)組計劃的“中國模式”

經(jīng)過幾年的探索與實踐，我國率先提出“人類肝臟蛋白質(zhì)組計劃”（HLPP），并提出建立蛋白質(zhì)組“兩譜、兩圖、三庫”的戰(zhàn)略目標(biāo)，即建立肝臟蛋白質(zhì)組表達譜、修飾譜、連鎖圖、定位圖、樣本庫、數(shù)據(jù)庫和抗體庫。2002年，國際學(xué)界啟動“人類肝臟蛋白質(zhì)組計劃”，并于凡爾賽召開的第一屆HUPO大會上正式討論通過。

2003年10月，由我國領(lǐng)銜、先后11個國家參與的“人類肝臟蛋白質(zhì)組計劃”全面啟動實施。該計劃是國際“人類蛋白質(zhì)組計劃”中第一個人體組織器官的蛋白質(zhì)組計劃，是中國科學(xué)家倡導(dǎo)和領(lǐng)銜的第一個國際大型合作計劃。

“從HLPP的提出、論證再到研究工作的展開，歷時十余年之久。這是‘大科學(xué)計劃的一次意義非凡的中國實踐。”賀福初說。

記者了解到，在實施HLPP過程中，中國科學(xué)家先后研究了中國人胚胎肝組織和中國成人肝臟組織的蛋白質(zhì)組，鑒定蛋白質(zhì)超過10000種，并利用這些數(shù)據(jù)對肝臟生理功能進行了系統(tǒng)解讀。

通過前期積累，我國在蛋白質(zhì)組表達譜分析的技術(shù)能力上，達到國際先進水平。2007年，蛋白質(zhì)組學(xué)國家重點實驗室成立。在2009年的國際蛋白質(zhì)組標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)評估中，該重點實驗室的技術(shù)能力位居全球前6。2018年11月，蛋白質(zhì)科學(xué)研究（北京）國家重大科技基礎(chǔ)設(shè)施順利通過國家驗收。

“有了這些積累，國家科技部首次整合973計劃、863計劃、國際合作計劃，歷經(jīng)數(shù)年論證，由蛋白質(zhì)組學(xué)國家重點實驗室牽頭，于2014年正式啟動‘中國人蛋白質(zhì)組計劃。”賀福初介紹，2018年項目結(jié)題時，已完成構(gòu)建早期肝細胞癌及癌旁組織、彌漫型胃癌及癌旁組織、腸型胃癌及癌旁、肺腺癌及癌旁等疾病組織的深度覆蓋蛋白質(zhì)表達譜，數(shù)據(jù)量達到52.7TB（萬億字節(jié)），在高置信度水平上，定量鑒定人類表達蛋白質(zhì)15553種，并獲得疾病組織信號網(wǎng)絡(luò)調(diào)控蛋白表達變化規(guī)律，實現(xiàn)潛在分子標(biāo)志物和候選靶標(biāo)的深入發(fā)掘。

“在此基礎(chǔ)上，CNHPP構(gòu)建了系列正常器官、組織、細胞的蛋白質(zhì)組定量參考譜。它們相當(dāng)于人體組織器官體液蛋白質(zhì)的‘北斗全球定位系統(tǒng)。”賀福初說。

全面分析多種人體腫瘤蛋白質(zhì)組

“‘精準(zhǔn)二字是醫(yī)學(xué)界追求的目標(biāo)，即通過病因的精準(zhǔn)診斷，制定相應(yīng)的精準(zhǔn)治療方案和預(yù)防策略。”賀福初指出。

隨著“人類基因組計劃”的完成、基因組測序技術(shù)的不斷提升以及生物信息學(xué)與大數(shù)據(jù)科學(xué)的快速發(fā)展，催生了基因組學(xué)驅(qū)動的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，其中最具代表性的就是2006年由美國主導(dǎo)的“癌癥基因組圖譜計劃”。但其仍有不少局限性。為此，美國在此基礎(chǔ)上于2011年啟動臨床蛋白質(zhì)組腫瘤分析項目，旨在用不同種類癌癥蛋白質(zhì)組注釋其基因組全景圖，創(chuàng)建了蛋白質(zhì)組學(xué)依附于基因組學(xué)的蛋白質(zhì)組—基因組學(xué)。

“但這種蛋白質(zhì)組學(xué)研究始終未能擺脫基因組學(xué)的先天不足。”賀福初告訴記者，“而我們的CNHPP計劃另辟蹊徑，對多種人體腫瘤進行了全面深入的蛋白質(zhì)組分析。2018年，我們發(fā)表了彌漫型胃癌的蛋白質(zhì)組全景圖，建立了首個與預(yù)后相關(guān)的蛋白質(zhì)組分子分型;2019年，我們率先在《自然》公布了早期肝細胞癌的蛋白質(zhì)組分子分型并發(fā)現(xiàn)新的治療靶標(biāo)，開啟了蛋白質(zhì)組驅(qū)動的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)新時代;2020年，我們又在《細胞》相繼發(fā)表了非小細胞肺癌的蛋白質(zhì)組分子分型研究，再次證明了蛋白質(zhì)組學(xué)在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中的獨特性和至關(guān)重要性，為我國持續(xù)引領(lǐng)國際蛋白質(zhì)組學(xué)研究創(chuàng)造了良好的條件。”

記者了解到，蛋白質(zhì)組驅(qū)動的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是由我國科學(xué)家首創(chuàng)的精準(zhǔn)醫(yī)療新模式，是一項國際多中心、多學(xué)科協(xié)作的大科學(xué)項目，其實施的規(guī)模和復(fù)雜程度均遠超HGP，對科技、經(jīng)濟、社會發(fā)展的推動作用也難以估量。

賀福初說：“如果說抗生素的發(fā)明引發(fā)了第一代醫(yī)學(xué)治療技術(shù)革命，影像學(xué)和分子醫(yī)學(xué)的發(fā)展引發(fā)了第二代醫(yī)學(xué)診斷技術(shù)革命，那么，由蛋白質(zhì)組學(xué)驅(qū)動的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，勢必帶來精確診斷與精準(zhǔn)治療統(tǒng)一的第三代醫(yī)學(xué)革命。”

“下一步，‘中國人蛋白質(zhì)組計劃團隊將在國際范圍部署建立蛋白質(zhì)組驅(qū)動的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)技術(shù)體系和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，進一步提升對重大、疑難疾病的‘精準(zhǔn)定位和‘精確打擊能力。”賀福初透露。