細胞核起源于病毒？

動物、植物、真菌和原生動物的細胞各不相同，不過它們都有一個顯著的共同特征：細胞核。雖然它們還有其他細胞器，比如產(chǎn)生能量的線粒體，但是細胞核作為一種清晰可辨、包含遺傳物質(zhì)的有孔囊袋狀結(jié)構(gòu)，于1925年啟發(fā)生物學(xué)家埃德·查頓（édouard Chatton）創(chuàng)造了“真核生物”這一術(shù)語，用來指代具有“真正內(nèi)核”的生物。他把其余生物稱為“原核生物”，表示“有核之前的”生物。這種劃分有核和無核生物的二分類方法隨后成為了生物學(xué)的基礎(chǔ)。

現(xiàn)在沒人確切地知道細胞核是如何演化成胞內(nèi)一個關(guān)鍵區(qū)域的。然而，越來越多的證據(jù)使研究人員認為細胞核或許和線粒體一樣，起源于一種共生關(guān)系。但關(guān)鍵的不同之處在于，帶來細胞核的可能不是一個單獨的細胞，而是病毒。

“有關(guān)我們是什么，或者說真核生物是什么的問題，或許是一種所謂涌現(xiàn)復(fù)雜性的典型案例，”酵母生物技術(shù)公司MicroBioGen的研究主管菲利普·貝爾（Philip Bell）解釋說。貝爾早在2001年就提出了真核生物細胞核的病毒起源學(xué)說，并在2020年9月更新了這一理論。“三種有機體聚集在一起組成了一個新的共同體，它們?nèi)诤系萌绱酥茫灾劣趯嶋H上形成了一種新的生命形式。”

他和其他研究人員從一些發(fā)現(xiàn)中更加堅信了這一推論，例如，他們證明巨病毒在原核細胞內(nèi)建立了“病毒工廠”——一些很像細胞核的隔室，它們分開了轉(zhuǎn)錄（讀取基因）和翻譯（構(gòu)建蛋白質(zhì)）過程。“我認為這是目前最有說服力的模型，”他說。

大多數(shù)研究真核生物起源的人可能不同意他的觀點;有些人仍然將其描述為一種邊緣想法。但病毒起源學(xué)說的支持者指出，近來的一些發(fā)現(xiàn)同樣能支持該模型，而且他們相信有利于這種假說的決定性證據(jù)已經(jīng)觸手可及。

禮物還是騙局？

科學(xué)家們普遍認為真核生物最早出現(xiàn)在25億年至15億年前。有證據(jù)表明，當時，一種細菌寄生到另一種原核生物——古細菌內(nèi)，并成為了它的線粒體。但是，細胞核的出現(xiàn)卻是一個更大的謎團：甚至沒有人知道那個原始的古細菌是否已經(jīng)是一種有核的原真核生物（proto-eukaryotic cell），亦或細胞核是否在更晚才出現(xiàn)。

任何關(guān)于真核生物細胞核起源的理論都要能解釋它的若干特征。首先是其結(jié)構(gòu)性質(zhì)：細胞核的外膜和存在一層由纖維組成的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的內(nèi)膜，以及連接其內(nèi)部和細胞其他部分的核孔。另外，還有它將基因的表達限制在其內(nèi)部，而將蛋白質(zhì)的構(gòu)建留在外面的奇怪方式。而一個真正有說服力的起源理論還必須解釋為什么細胞核會存在——是什么演化壓力促使這些古老的細胞把自己的基因組圍了起來？

在過去一個多世紀的大部分時間里，關(guān)于細胞核起源的猜想不能回答上述任何一個問題。但在21世紀初，兩位研究人員獨立地提出了細胞核來源于病毒的觀點。

彼時還是名古屋大學(xué)研究助理的武村政春（Masaharu Takemura），在DNA聚合酶（細胞用來復(fù)制DNA的酶）的生化研究中，對它們的演化過程產(chǎn)生了興趣。“我對真核生物、細菌、古細菌和病毒的DNA聚合酶進行了演化系統(tǒng)發(fā)生分析，”現(xiàn)為東京理科大學(xué)分子生物學(xué)和病毒學(xué)家的武村在一封電子郵件中回憶道。他的分析表明，有一類病毒（痘病毒）的DNA聚合酶與真核生物中一種主要的聚合酶驚人地相似。他推測，這種真核生物的酶或許起源于某種古老的痘病毒。

武村已經(jīng)知道痘病毒會在它們所感染的細胞內(nèi)創(chuàng)建一個隔室，并在其中制造和復(fù)制病毒。這些事實合起來讓他建立一種理論：真核細胞的細胞核產(chǎn)生于這些原始的痘病毒隔室。2001年5月，他在《分子進化雜志》上發(fā)表了該理論。

與此同時，在澳大利亞，貝爾也因為不同的原因得出了類似的結(jié)論。20世紀90年代初，還是研究生的他對細胞核的起源理論產(chǎn)生了興趣，尤其是那些認為細胞核和線粒體一樣，可能是從內(nèi)共生體演化而來的想法。“看了五分鐘，我就說，‘天啊，如果是內(nèi)共生體，那就不是細菌性的內(nèi)共生體，”他回憶說。他覺得，細菌和真核生物基因組之間有太多的不同，比如真核生物的染色體是線性的，而細菌的染色體往往是圓形的。

但當他研究病毒基因組時，他發(fā)現(xiàn)痘病毒和真核生物的基因組結(jié)構(gòu)之間有著驚人的相似之處。“我花了9年時間才發(fā)表了第一版模型，”他指出。然后他反反復(fù)復(fù)花了18個月的時間，才在《分子進化雜志》上發(fā)表了論文......不過比武村論文發(fā)表晚了4期。

近20年后的今天，武村和貝爾都獨立地更新了他們的假說。武村的修改版本于2020年9月3日在線發(fā)表于《微生物學(xué)前沿》，貝爾的則于2020年9月20日發(fā)表于《病毒研究》。“他又搶在了我前面，”貝爾笑著說。

兩位科學(xué)家都引用了近來發(fā)現(xiàn)的一種非同尋常的“巨病毒”，這是他們修正論文的主要原因之一。當武村和貝爾發(fā)表他們最初的假說時，這些病毒還沒被發(fā)現(xiàn)。它們的基因組有超過一百萬個堿基對，在大小上可與那些自主生長的小型細菌相匹敵，而且它們攜帶了一些基因，可以編碼參與細胞基本過程的蛋白。（有一些證據(jù)表明，真核細胞中的上述蛋白來自這些病毒。）

但最重要的是，這些巨病毒在宿主細胞的細胞質(zhì)中復(fù)雜的、自建的隔室內(nèi)進行復(fù)制，這就是為什么這些病毒和痘病毒一樣，被歸類為核質(zhì)巨D(zhuǎn)NA病毒（NCLDVs）。巴黎巴斯德研究所的進化生物學(xué)家帕特里克·福特雷（Patrick Forterre）認為，對于這些巨病毒來說，它們制造的隔室是“與真核細胞核一樣大的病毒工廠”。更令人驚訝的是，NCLDVs制造出的感染真核細胞的病毒工廠也有像細胞核一樣的內(nèi)膜和外膜。福特雷、武村和貝爾均認為巨病毒就是細胞核的起源。

根據(jù)福特雷的說法，巨病毒演化成細胞核有兩種可能的方式。“要么是病毒工廠變成了細胞核，要么是原真核細胞......借鑒病毒的做法，把自己變成病毒工廠以保護染色體，”他說。

武村認為后者的可能性更大：病毒更可能是無意間為細胞核的產(chǎn)生作出了貢獻，它既刺激了古細菌建設(shè)屏障保護遺傳物質(zhì)，又是構(gòu)建屏障所需的一些基因的來源。

根據(jù)他的假設(shè)，很久以前，一種巨大的病毒構(gòu)建了一個病毒工廠，封閉了自己的基因組，但同時也封閉了宿主古細菌的基因組。但與大多數(shù)被感染的細胞不同，這個宿主成功地竊取了病毒的筑障技巧，并構(gòu)建了自己的隔室——它可以保護自己的基因組不受病毒攻擊。隨著時間的推移，這個半永久性的屏障演變成了我們所知的細胞核。

貝爾更傾向于病毒工廠直接成為細胞核的方式，因為這個過程更接近于如今已知的感染原生生物的病毒行為。“它們更像是《天外魔花》（Invasion of the Body Snatchers），”他說。

他認為，巨病毒感染了古細菌，并建立了一個病毒工廠，但并沒有殺死其宿主細胞。相反，這種結(jié)構(gòu)延續(xù)了下來。“然后，病毒作為一個基因大盜，偷走了古細菌的基因，并完全摧毀了它的基因組，”他解釋說。這是病毒的一個共同特點，特別是巨病毒——它們從宿主那里竊取基因，這使得它們不再那么依賴宿主。這種理論甚至可能用來解釋為什么如此多線粒體基因轉(zhuǎn)移到了細胞核中：“多年來，細胞核也在一直在從線粒體中竊取基因，并開始控制它。”

所以從某種程度上來說，“病毒只是把古細菌當作大衣穿了起來，”貝爾說。他指出，如果這個模型是正確的，“你可以說每個人體細胞的核心都是一個病毒”。

有爭議的起源

自從武村和貝爾的早期的論文發(fā)表以來，一些發(fā)現(xiàn)與細胞核起源于病毒的觀點相吻合。例如，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了巨病毒家族樹的所有分支，拓寬了我們對它們演化的理解，特別是它們與宿主交換的重要基因——在某些情況下，它們竊取了這些基因，又重新還給了細胞。

此外，2017年，研究人員還發(fā)現(xiàn)了一種病毒，它在細菌宿主體內(nèi)構(gòu)建了一個病毒工廠。在此之前，似乎只有感染真核生物的病毒能制造病毒工廠。因此，在原核生物中發(fā)現(xiàn)病毒，說明很早之前可能就發(fā)生了類似的過程，并導(dǎo)致了細胞核的產(chǎn)生。

就2017年發(fā)現(xiàn)的這個病毒而言，“這種類似細胞核的結(jié)構(gòu)不是以膜為基礎(chǔ)的，”武村說，這使得它與許多病毒工廠和真核細胞核不同。不過，他還是覺得，病毒能在原核細胞內(nèi)圍繞其基因組構(gòu)建保護性的隔室，“強有力地表明，在古老的真核細胞中......病毒（可能）制造了同樣的隔室”。

就在2020年，研究人員在冠狀病毒制造的雙層膜病毒工廠中發(fā)現(xiàn)了孔隙，這些孔隙奇怪地讓人聯(lián)想到細胞核上的核孔。威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的演化生物學(xué)家戴維·A·鮑姆（David A. Baum）在一封電子郵件中寫道：“如果這個結(jié)果成立，并且假設(shè)形成孔隙的蛋白質(zhì)不是來自真核生物的基因組，那么它確實能成為應(yīng)對反病毒模型的依據(jù)。”

不過，鮑姆并不認為病毒與細胞核的起源有關(guān)。對他來說，這個想法只會讓事情變得更復(fù)雜。他寫道：“細胞核產(chǎn)生的過程中有什么困難需要病毒來解決呢？”

鮑姆和他的表弟、倫敦大學(xué)學(xué)院的細胞生物學(xué)家巴茲·鮑姆（Buzz Baum）一起提出了一個不同的假說：細胞核其實是早期古細菌外膜的殘余物。本質(zhì)上講，他們認為一個早期古細菌開始通過這些探索性的膜泡接觸周圍的世界，并與細菌產(chǎn)生聯(lián)系。隨著時間的推移，這些膜泡不斷增長，直到它們再次融合到一起——產(chǎn)生了新的外膜和內(nèi)膜褶皺，并催生了其他細胞內(nèi)隔室。“已知與真核生物親緣關(guān)系最近的生物具有廣泛的細胞外突起”，它們與原核生物相互作用，戴維指出，“與我們提出的模型驚人地相似”。

至于有些證據(jù)顯示，病毒給予了真核生物一些最重要的核蛋白，他最擔心的是難以確定這一過程的方向性。“病毒是最貪婪的小偷，”他說，所以它們不斷地從宿主那里獲取基因。“我認為我們必須非常謹慎地確定是否已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了病毒和真核生物之間的相似之處。我們尚不清楚是它們把基因給了真核生物，還是真核生物給了它們。”

巴黎—薩克雷大學(xué)的微生物生態(tài)學(xué)家、法國國家科學(xué)研究中心的科研主任普瑞菲卡西翁·洛佩斯-加西亞（Purificación López-García）同樣不相信真核生物依賴來源于病毒的蛋白。她說：“根本沒有證據(jù)表明病毒與細胞和細胞核之間存在任何同源關(guān)系。”

然而洛佩斯-加西亞也不同意鮑姆表兄弟提出的膜泡模型。她和同事認為真核生物并不是起源于那個吞噬了細菌（后來成為線粒體）的古細菌。相反，在他們看來，因為發(fā)生了更早的共生事件，古細菌已生活在一個更大的細菌內(nèi)部。“因此，在我們的模型中，細胞核來自這個古細菌，而細胞質(zhì)則來自細菌。”她解釋說，這個二重模型包含了未成形的線粒體。

但武村說，這些假說是有缺陷的，因為它們充其量只能 “解釋細胞核的出現(xiàn)”，它們?nèi)狈ρ莼系倪壿嫞瑹o法解釋為什么基因組要被框起來，以及為什么制造蛋白質(zhì)的部件被排除在外。這也是貝爾所堅持的一個觀點：他認為其他任何假說都不能解釋為什么轉(zhuǎn)錄和翻譯過程會分離開來。

病毒起源是最合理的，而且有最有力的證據(jù)，福特雷說。“我認為他們的理論并不一定嚴謹，”他在談到那些反對者的理論時說，“病毒在這個理論中扮演了重要角色。”

靜候新發(fā)現(xiàn)

要說服像鮑姆表兄弟和洛佩斯-加西亞這樣的科學(xué)家接受福特雷的觀點，還需要更多的證據(jù)。但20年來的技術(shù)進步，或許終于讓這種證據(jù)觸手可及了。

就在2020年，來自日本的研究人員宣布，經(jīng)過十多年的努力，他們終于分離并培養(yǎng)出了洛基古菌（Lokiarchaeota）——一種被認為與原始真核生物是共生關(guān)系的古細菌。這可能會讓我們進一步發(fā)現(xiàn)感染我們遠親的病毒，以及感染的過程。

戴維說：“如果你發(fā)現(xiàn)一類新的病毒感染洛基古菌，進入細胞內(nèi)部在那里安營扎寨，并開出小孔以促進轉(zhuǎn)錄信息快速流入細胞質(zhì)——這將是更令人信服的證據(jù)。”它將可以證明細胞核來自病毒。

貝爾指出，研究人員最近對發(fā)現(xiàn)了洛基古菌的深海沉積物中的大量巨型病毒進行了測序。他希望有人能測試其中是否有病毒能夠感染古細菌，如果有，它們是否能建立類似于核質(zhì)巨D(zhuǎn)NA病毒所制造的病毒工廠。他說，證明這一點將“結(jié)束這場游戲”。武村也希望這種病毒確實存在。“發(fā)現(xiàn)能在古生物細胞中構(gòu)建有膜且類似細胞核的結(jié)構(gòu)的古細菌病毒，將是細胞核起源于病毒的最有力證據(jù)，”他說。

在掌握這種非凡的證據(jù)之前，細胞核起源于病毒的理論可能仍具有爭議。但即使它最終沒有得到學(xué)界認可，對該理論的每一次檢驗都會一點一點揭示出我們過往的演化歷程——也正因如此，我們越來越接近“我從哪來”的真相。