基于快速康復外科的多模式鎮(zhèn)痛在肝動脈化療栓塞術中的應用

彭沖 盧芳燕 孫軍輝

經(jīng)導管肝動脈化療栓塞術（transarterial chemoembolization，TACE）廣泛應用于中晚期肝癌患者，是國際認可的首選姑息性微創(chuàng)治療[1]。栓塞綜合征是TACE術后患者常見的臨床癥狀，發(fā)生率超過60%，持續(xù)疼痛是患者術后重要的臨床表現(xiàn)之一，導致患者負性情緒的同時增加住院日[2]，在我國每年超過10萬例TACE中，術后出現(xiàn)重度疼痛的患者高達75%[3]。1997年，Kehlet首次提出加速康復外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）概念，即通過醫(yī)學循證優(yōu)化圍手術期處理，減少創(chuàng)傷應激和并發(fā)癥，降低住院日和再入院率，減少阿片類藥物使用，提高鎮(zhèn)痛效果[4]。多模式鎮(zhèn)痛是聯(lián)合不同鎮(zhèn)痛藥物或鎮(zhèn)痛方式，通過多種鎮(zhèn)痛機制鎮(zhèn)痛，它作為ERAS理念的核心組成，目前已廣泛應用于外科領域，尤其是結(jié)直腸癌的手術[5]。而少有關于多模式鎮(zhèn)痛方案應用于肝癌介入手術的臨床研究，故本研究將以ERAS理念為導向，研究多模式鎮(zhèn)痛在TACE術患者中的應用效果。

資料與方法

一、一般資料

選取2020年10—12月在我院接受TACE術的68例患者。納入標準：（1）符合肝癌診斷標準和肝癌介入適應證[6]，Child-Pugh分級A級或B級（評分≤7分）；（2）意識清楚，無明顯不適，可以配合手術；（3）無長期使用阿片類藥物史；（4）生存質(zhì)量卡氏功能狀態(tài)（KPS）評分≥80分。排除標準：（1）Child-Pugh分級C級；（2）凝血功能異常，凝血酶原時間＞ 20 s；（3）意識障礙，或有明顯心肺功能障礙；（4）有阿片類、非甾體抗炎藥、碘劑和鹽酸帕諾洛司瓊注射液等藥物過敏史。兩組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P ＞ 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準，患者或其家屬同意，并簽知情同意書。

二、方法

（一）術前訪視

術前1 d訪視患者，利用宣傳冊、視頻介紹進行宣教，包括介入室環(huán)境、手術流程和效果、圍手術期要點、可能并發(fā)癥及應對措施等。

（二）疼痛評估和惡心嘔吐分級

參照視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）評估患者疼痛情況，0分為無痛，滿分為10分，分值越高，患者疼痛情況越嚴重。惡心嘔吐程度采用惡心嘔吐語言分級（nausea verbal descriptive scale，NVSD）：0級為無惡心嘔吐，1級為僅有惡心，2級為嘔吐或嚴重惡心伴嘔吐[7]。兩組患者術中化療栓塞前緩慢注射帕諾洛司瓊0.25 mg，注射時間＞ 30 s；常規(guī)組術前不給鎮(zhèn)痛藥，術中經(jīng)微導管注入地佐辛（5 mg）；術后若患者發(fā)生疼痛，48 h內(nèi)靜脈滴注氟比洛芬（100 mg/bid）；若VAS ＞ 3分，予曲馬多（100 mg）或阿片類藥鎮(zhèn)痛；ERAS組術前半小時靜推帕瑞昔布鈉40 mg，術中靜脈自控鎮(zhèn)痛（patient controlled intravenous analgesia，PCIA，右美托咪定200 μg + 舒芬太尼100 μg + 0.9%生理鹽水 100 mL），首次劑量 2 mL，維持量 1 mL/h，解救量2 mL，鎖定時間5 min，術后維持量為0；若VAS＞ 3分，維持量調(diào)為1 mL/h，不改變其余參數(shù)。解救量和鎖定時間保持不變，直至術后48 h。

（三）多模式鎮(zhèn)痛管理

具體如下： ERAS組成立疼痛管理團隊，按照ERAS標準化流程對團隊成員統(tǒng)一培訓，制定個體化的疼痛管理方案。術前6 h禁食固體食物，術前2 h禁飲水，術中房間溫度22～24℃，積極為患者保暖。統(tǒng)一對病房護士進行理論培訓，包括疼痛評估工具的正確使用，鎮(zhèn)痛藥物和方法的掌握，自控鎮(zhèn)痛泵的正確操作；護士必須通過理論和實際操作考核，然后向患者宣教自控泵的作用和目的，教會患者正確使用自控泵。

（四）手術方法

采用Seldinger技術，局麻后經(jīng)股動脈穿刺插管，行腹腔干動脈、腸系膜上動脈或肝總動脈、膈動脈造影，微導管超選至腫瘤供血動脈，個體化選擇化療藥和栓塞劑用量行化學性栓塞。

三、觀察指標

術中監(jiān)測兩組患者生命體征，15 min/次，記錄術前，術中（給化療藥時），術畢（T0），術后2 h（T2）、4 h（T4）、6 h（T6）、12 h（T12）、24 h（T24）、48 h（T48）VAS評分。監(jiān)測患者術后栓塞綜合征發(fā)生情況，如腹痛、惡心、嘔吐、發(fā)熱等。

四、統(tǒng)計學處理

采用SPSS 17.0進行統(tǒng)計學分析。計量資料用均數(shù)±標準差（± s ），兩組比較用t檢驗，對不符合正態(tài)分布的計量資料采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料用百分率（%）表示，兩組比較用卡方檢驗；P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、一般情況

兩組患者年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、Child-Pugh分級、手術時長、甲胎蛋白、乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）、是否有血管癌栓、碘化油用量、腫瘤位置、腫瘤大小、腫瘤到肝包膜距離和術前VAS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞ 0.05），不具有可比性。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

二、TACE術后疼痛情況

TACE術中、術畢、術后12 h和24 h，兩組患者VAS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞ 0.05）；術后2 h、4 h和6 h，ERAS組患者VAS評分低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。見表2。

表2 兩組患者術中及術后24 h內(nèi)各時點VAS評分比較（± s）

表2 兩組患者術中及術后24 h內(nèi)各時點VAS評分比較（± s）

時間 ERAS組（n = 34）對照組（n = 34） P值TACE 術中 1.35 ± 1.87 0.94 ± 1.54 0.384 T0 1.01 ± 1.90 1.30 ± 1.55 0.540 T2 0.94 ± 1.52 2.06 ± 2.44 0.012 ＜ 0.05 T4 0.80 ± 1.28 1.93 ± 2.43 0.034 ＜ 0.05 T6 0.66 ± 1.13 1.48 ± 2.08 0.025 ＜ 0.05 T12 0.64 ± 1.11 1.10 ± 1.47 0.140 T24 0.25 ± 0.61 0.45 ± 0.72 0.180

三、栓塞綜合征

兩組患者NVSD比較，差異有統(tǒng)計學意義（Z=-2.139，P＜ 0.05）；兩組患者發(fā)熱情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。ERAS組1名患者出現(xiàn)胸悶，常規(guī)組1名患者出現(xiàn)手抖；均未經(jīng)處理，后自行好轉(zhuǎn)。見表3。

表3 兩組患者栓塞綜合征比較[例數(shù)（%）]

四、成本-效益分析

成本-效益分析是一種藥物經(jīng)濟學方法，可評判不同干預方法的成本效益，用每一貨幣單位產(chǎn)生的效應表示，成本-效益比（C/E）[8]。以TACE期間24 h內(nèi)鎮(zhèn)痛費用作為成本指標（C），鎮(zhèn)痛滿意度≥4分為效益指標（E）。手術期間，ERAS組鎮(zhèn)痛費用高于常規(guī)組，常規(guī)組成本-效益比（C/E）為13.33，高于ERAS組（9.63），以最低成本方案進行增量成本 -效益分析（ΔC/ΔE），得出常規(guī)組ΔC/ΔE為3.88。見表4。

表4 兩組患者鎮(zhèn)痛效果滿意度成本效益分析

討 論

自歐洲ERAS學會制定了與結(jié)直腸切除和胃切除等相關共識與指南以來，該理念迅速被眾多外科領域所接受[9]。多模式鎮(zhèn)痛作為ERAS的核心內(nèi)容，目的在于通過規(guī)范有效的疼痛管理，減少阿片類藥物使用及其引起的并發(fā)癥（更高的住院費用和再入院率，更長的住院日以及更多的胃腸道反應）[10]。研究發(fā)現(xiàn)，疼痛反應已成為術前患者最擔心的問題，超過80%患者忍受術后疼痛，而中重度疼痛的患者超過70%[11]。目前，國內(nèi)外少有關于多模式鎮(zhèn)痛在TACE術中的實際臨床應用，故本研究將探討多模式鎮(zhèn)痛在TACE術中的療效。

一、多模式鎮(zhèn)痛可達到更好的鎮(zhèn)痛效果

栓塞綜合征是TACE治療后常見的不良反應，主要表現(xiàn)為疼痛、惡心、嘔吐和發(fā)熱等；發(fā)生原因主要與肝動脈栓塞后引起的局部組織缺血、壞死以及化療藥物作用有關，發(fā)生率超過60%。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者術畢（T0），VAS評分無差異，可知兩組患者術中鎮(zhèn)痛效果相當，也可能與栓塞綜合征還未發(fā)生有關；在T2、T4和T6，ERAS組VAS評分明顯低于常規(guī)組；在T12和T24，兩組VAS評分無差異；說明TACE術后6 h內(nèi)多模式鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于常規(guī)組，而在12 h后，兩組鎮(zhèn)痛效果無明顯區(qū)別。分析原因：ERAS組患者由于采用自控鎮(zhèn)痛方式，可及時有效控制疼痛，并能更有效達到阿片類藥物發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的最低有效血藥濃度，同時ERAS組使用右美托咪定在更好發(fā)揮阿片類藥物鎮(zhèn)痛作用的同時，也有效減少阿片類藥物使用量。常規(guī)組通過采取相應鎮(zhèn)痛措施后，也在術后12 h取得了較好的鎮(zhèn)痛效果。進一步對兩組患者疼痛程度比較分析，發(fā)現(xiàn)TACE術后4 h，患者疼痛程度最高，并且疼痛程度高的患者，腫瘤離肝包膜更近（≤2 cm），這與文獻報道一致[12]。術后24 h內(nèi)ERAS組患者無痛發(fā)生率為65%～74%，高于常規(guī)組（35%～50%）；ERAS組患者重度疼痛發(fā)生率為0，低于常規(guī)組（0～18%），再次說明多模式鎮(zhèn)痛效果好于常規(guī)組。ERAS組患者TACE治療期間的鎮(zhèn)痛效果更易被患者接受，除藥物原因之外，可能與護士解釋自控鎮(zhèn)痛泵的作用、使用方法以及頻繁評估患者疼痛情況，增加和患者接觸使得患者內(nèi)心感受更好、注意力分散有關。有研究發(fā)現(xiàn)分散注意力可提高患者對疼痛的耐受性，減少患者自控泵用藥量和主觀疼痛評分，增加患者滿意度[13-14]。因分散注意力減輕疼痛的根本原因分析：患者注意力分散時，功能性核磁共振提示，大腦扣帶前回疼痛反應區(qū)的腦電活動減少而注意反應區(qū)的腦電活動增強,從而降低患者對疼痛刺激的敏感度[15]。TACE治療導致疼痛的原因[16]：（1）栓塞劑使血管阻斷、痙攣導致靶器官和瘤體周圍組織急性缺氧、缺血釋放致痛物質(zhì)，炎性反應會導致鉀、激肽、5-羥色胺、組胺以及前列腺素釋放引起的組織損傷，加重疼痛感；（2）化療藥物刺激血管引起痙攣；（3）腫瘤越靠近肝包膜，碘油及化療藥物對肝包膜的刺激越明顯，加重疼痛。

二、多模式鎮(zhèn)痛可有效減少術后并發(fā)癥

除疼痛反應外，發(fā)熱、惡心、嘔吐等也是TACE術后常見的不良反應。由表3可知，兩組患者發(fā)熱、惡心和嘔吐的發(fā)生率較高（發(fā)熱的發(fā)生率高達71%），兩組患者發(fā)熱率無差別（P ＞ 0.05），術后發(fā)熱一般認為與栓塞后腫瘤細胞壞死釋放的毒素以及癌周肝組織受到破壞的代謝產(chǎn)物作為內(nèi)源性致熱源有關；TACE術后惡心嘔吐可因化療藥物導致，或因碘油栓塞胃分支動脈引起的胃擴張、麻痹導致的反射性惡心、嘔吐，也可因化療藥物及栓塞劑反流入胃十二指腸動脈，胃到回腸粘膜上的嗜鉻細胞釋放5-羥色胺受體（5-HT），與5-HT3受體結(jié)合產(chǎn)生神經(jīng)沖動導致嘔吐。而在本研究，ERAS組患者惡心嘔吐程度較常規(guī)組要輕（P ＜ 0.05），這可能與ERAS組阿片類藥物用量較少有關[17]，也可能與ERAS組患者鎮(zhèn)痛效果更好，使疼痛反應對胃腸道的刺激更小有關。

三、多模式鎮(zhèn)痛更具經(jīng)濟效益

本研究中，ERAS組鎮(zhèn)痛費用高于常規(guī)組，但C/E更低（9.63 vs 13.33），可知ERAS組鎮(zhèn)痛成本較高，但常規(guī)組鎮(zhèn)痛單位效果成本更高，進一步對ΔC/ΔE分析得出，常規(guī)組每提高1%鎮(zhèn)痛效果滿意度，將增加3.88元成本。綜合考慮，ERAS組鎮(zhèn)痛成本-效益優(yōu)于常規(guī)組。

綜上，在對肝癌患者進行TACE治療期間，基于ERAS理念的多模式鎮(zhèn)痛可以更快緩解患者疼痛，有效預防重度疼痛的發(fā)生，同時具有良好的經(jīng)濟學效益。本研究樣本量有限，而TACE術后疼痛原因也受醫(yī)生手術習慣、化療藥物劑量控制、注射藥物速度以及導管位置等影響，需要大樣本多中心研究進一步證實。