249例老年肺結核患者耐藥狀況及產生耐多藥的危險因素分析

奚瑩 唐軍 喬瑞君 孫鋒 于艷紅

人口老齡化是當今很多國家面臨的突出問題，隨著人口老齡化的加劇，老年肺結核患者的比例也逐年上升[1]，成為結核病的高危人群。因此，為了進一步了解老年肺結核患者的耐藥狀況及產生耐多藥的危險因素，本研究對沈陽市第十人民醫院住院診治的249例培養陽性的老年肺結核患者的藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結果進行分析，以期為老年肺結核患者制定合理的治療方案及有效的結核病防控策略提供參考依據。

資料和方法

一、 研究對象

收集2020年1月1日至12月31日于沈陽市第十人民醫院住院診治的老年肺結核患者252例。排除臨床資料不完整的3例患者，共納入249例患者。年齡范圍為65～93歲，平均年齡為(73.14±7.42)歲。其中，男189例，女60例；初治165例，復治84例。患者進行培養的臨床標本分別來自于痰液(215例，86.35%)、肺泡灌洗液(29例，11.65%)、肺組織(3例，1.20%)、胸腔積液(2例，0.80%)。

二、 納入和排除標準

納入標準：(1)年齡≥65歲；(2)臨床標本改良羅氏培養陽性且菌種鑒定為結核分枝桿菌(MTB)；(3)有藥敏試驗結果。排除標準：臨床資料不完整；無痰抗酸桿菌涂片結果。

三、 痰MTB培養及藥敏試驗

(1)依據《結核病實驗室檢驗規程》的要求，應用改良羅氏培養基進行痰分枝桿菌分離培養[2]。(2)采用對硝基苯甲酸(PNB)和噻吩-2-羧酸肼(TCH)培養基進行試驗，初步鑒別結核分枝桿菌復合群和非結核分枝桿菌，排除非結核分枝桿菌。(3)采用微孔板法進行藥敏試驗，所用藥品濃度分別為：異煙肼(INH)0.2、0.4、0.8、1.6 μg/ml；利福平(RFP)1、2、4、8 μg/ml；鏈霉素(Sm)1、2、4、8 μg/ml；乙胺丁醇(EMB)2.5、5、10、20 μg/ml；利福布汀(Rfb)0.75、3 μg/ml；丙硫異煙胺(Pto)10、40 μg/ml；對氨基水楊酸(PAS)2、8 μg/ml；阿米卡星(Am)1、4 μg/ml；卡那霉素(Km)2.5、10 μg/ml；卷曲霉素(Cm)2.5、10 μg/ml；左氧氟沙星(Lfx)2、8 μg/ml；莫西沙星(Mfx)0.5、2 μg/ml；氯法齊明(Cfz)2、8 μg/ml；環絲氨酸(Cs)16、64 μg/ml；利奈唑胺(Lzd)2、8 μg/ml[3]。

四、相關定義

(1)全敏感：分離的MTB菌株對檢測的16種抗結核藥品均敏感；(2)耐藥：對檢測的任意一種或一種以上的抗結核藥品耐藥；(3)耐多藥結核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)：結核病患者感染的MTB經體外藥敏試驗證實至少同時對INH和RFP耐藥[4]。

五、統計學處理

使用Excel 2007軟件匯總數據資料，應用SPSS 20.0軟件進行統計分析。計數資料以“百分率(%)”表示，組間差異的比較采用χ2檢驗。將所有研究變量作為自變量，以是否發生耐多藥為因變量進行單因素分析；將單因素分析中差異有統計學意義的因素采用多因素logistic回歸分析產生耐多藥的相關因素，以逐步回歸法篩選差異有統計學意義的變量，均以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、 總耐藥及耐藥類型情況

249例患者中168例(67.47%)對15種抗結核藥品全部敏感；81例至少對1種藥品耐藥，總耐藥率為32.53%；耐多藥32例，總耐多藥率為12.85%；無廣泛耐藥患者。165例初治患者中40例耐藥，總耐藥率為24.24%；耐多藥12例，耐多藥率為7.27%。84例復治患者中41例耐藥，總耐藥率為48.81%；耐多藥20例，耐多藥率為23.81%。復治患者的總耐藥率明顯高于初治患者，差異有統計學意義(χ2=15.307，P=0.000)；復治患者的耐多藥率明顯高于初治患者，差異有統計學意義(χ2=13.591，P=0.000)，見表1。

15種抗結核藥品中總耐藥率由高至低前3位依次為INH>Sm>RFP，初治患者耐藥率由高至低前3位依次為Sm>INH>RFP，復治患者耐藥率由高至低前3位依次為INH>RFP>Sm。其中，復治患者的INH、RFP、EMB耐藥率均高于初治患者，差異均有統計學意義(χ2值分別為18.145、18.839、5.966，P值分別為0.000、0.000、0.015)；其余藥品的耐藥率均較低。Mfx、Cfz、Cs均無耐藥，見表1。

二、老年肺結核患者發生耐多藥的單因素分析

32例耐多藥與168例全敏感患者中既往是否規律抗結核治療、患者類型、有無肺結核空洞的比較，差異均有統計學意義(P值均<0.05)。兩組患者性別、年齡、居住地、是否吸煙、有無基礎疾病(糖尿病、慢性肺部疾病)、體質量指數(BMI)、白蛋白血癥、肺部病變范圍、痰涂片是否陽性的比較，差異均無統計學意義(P值均>0.05)，見表2。

表1 藥敏試驗結果在不同類型老年肺結核患者中的分布情況

續表1

表2 老年肺結核患者發生耐多藥的單因素分析

三、老年肺結核患者發生耐多藥的多因素非條件logistic回歸分析

將單因素分析中差異有統計學意義的因素，即既往是否進行規律抗結核治療、患者類型、有無肺結核空洞作為自變量(變量賦值見表3)，以是否發生耐多藥為因變量，按α=0.05水平將該3個因素進行多因素非條件logistic回歸分析。結果顯示，復治、有肺結核空洞是老年肺結核患者發生耐多藥的獨立危險因素，見表4。

表3 多因素非條件logistic回歸分析變量賦值表

表4 老年肺結核患者發生耐多藥危險因素的多因素非條件logistic回歸分析

討 論

我國≥65歲人群大多數是在20世紀50年代以前出生的，當時我國結核病疫情較重，MTB感染率較高。這類人群感染MTB時正值青壯年期，抵抗力比較強，多數沒有發病。隨著年齡的增加，身體的免疫力降低，加之老年人多并發慢性阻塞性肺疾病、糖尿病等其他基礎疾病，導致老年人更容易發生結核病[5]。耐藥結核病患者傳播時間長、治療方案復雜、療程長、費用高、治療依從性低、治愈率低，已成為全球結核病控制面臨的極大挑戰，也是我國結核病控制的難點和重點問題[6]。

本研究結果顯示，249例老年肺結核患者的總耐藥率和總耐多藥率分別為 32.53%和12.85%，高于于海娟等[7]的研究(全人群的總耐藥率為25.85%，耐多藥率為11.97%)。可見，老年肺結核患者的耐藥，特別是耐多藥形勢嚴峻，所以做好≥65歲老年結核病重點防治人群的主動篩查工作，特別是耐藥篩查顯得尤為重要。本研究中，復治患者總耐藥率和耐多藥率分別為 48.81%和23.81%，均明顯高于初治患者總耐藥率(24.24%)和耐多藥率(7.27%)，也高于韓志英等[8]研究的全人群的復治總耐藥率(28.21%)和耐多藥率(15.38%)。復治患者耐藥率較高，與患者治療依從性欠佳，不能規律用藥，出現中斷或間歇治療較多等現象有關。因此，必須認真落實初治肺結核患者的直接面視下督導化療的管理，提高初治肺結核患者的治愈率，從源頭切斷初治轉變為復治的可能，是防治耐藥結核病的有效方法。

本研究還顯示，249例老年肺結核患者中15種抗結核藥品的總耐藥前3位均為一線抗結核藥品，依次為INH>Sm>RFP，與古麗娜·巴德爾等[9]、奚瑩和石蓮[10]的研究結果一致。本研究中復治患者的INH、RFP、EMB耐藥率均高于初治患者，可見，老年復治患者對一線抗結核藥品的耐藥形勢嚴峻。因此，制定老年復治患者治療方案前應做耐藥篩查，尤其是INH、RFP的耐藥篩查。本研究還顯示，老年肺結核患者中二線抗結核藥品的耐藥率均較低，初治與復治患者比較差異無統計學意義，特別是Mfx、Cfz、Cs均無耐藥，可作為老年耐藥肺結核患者制定治療方案的重要參考依據。

本研究對可能影響老年肺結核患者發生耐多藥的相關危險因素進行了分析，結果顯示復治、有肺結核空洞是老年肺結核患者發生耐多藥的獨立危險因素。由此可見，對復治、有肺結核空洞的老年肺結核患者尤其要注意耐藥篩查。本研究顯示，老年復治患者發生耐多藥的風險是初治患者的4.201倍，與符婷等[11]的研究結果一致，其結果顯示有既往抗結核治療史是耐多藥的危險因素(OR=16.218，95%CI：14.815～25.106)。王彥富等[12]研究也顯示，復治是產生耐藥的危險因素，有≥2次治療史的患者發生耐多藥的風險將增加。這主要是由于抗結核藥品使用不當，包括治療期間服藥不規律(DOT質量不佳)、抗結核治療方案不合理等，導致病情反復，體內耐藥突變菌逐漸發展成為優勢菌，從而增加耐藥風險。所以，初治肺結核患者的規范治療尤為重要。肺部空洞含氧量高，適宜MTB迅速大量繁殖，而含菌量越大，自然耐藥發生率越高[1]。本研究顯示，有肺結核空洞的老年肺結核患者發生耐多藥的風險是無肺結核空洞的2.406倍，與于海娟等[7]、符婷等[11]的研究結果一致。Mulu等[13]研究顯示，肺結核患者肺內空洞越多，病變范圍越廣泛，發生耐多藥的風險越大(OR=1.90，95%CI：1.10～3.38)。但本研究顯示，肺部病變范圍不是老年肺結核發生耐多藥的危險因素，分析原因可能為老年肺結核患者發病后癥狀不典型，加之許多老年人經濟狀況較差，發病后就診不及時，導致就診時病變范圍均比較廣泛。并且不同國家和地區影響耐多藥結核病發生的危險因素存在明顯的差異[14-15]。

綜上所述，老年肺結核耐藥率較高，復治、有肺結核空洞是其發生耐多藥的高危因素，應積極開展早期耐藥篩查，合理利用最新分子耐藥檢測技術及傳統耐藥檢測技術，同時也要嚴格按照結核病診療規范的要求進行規范治療，按時隨訪復查，確保患者接受全程規范DOT管理治療，從而減少耐多藥結核病的發生。但本次研究也存在著一些不足：本研究為單中心回顧性調查，資料有限，難免造成選擇偏倚，因此尚需多中心、大規模的前瞻性研究進一步驗證。