249例老年肺結(jié)核患者耐藥狀況及產(chǎn)生耐多藥的危險(xiǎn)因素分析

奚瑩 唐軍 喬瑞君 孫鋒 于艷紅

人口老齡化是當(dāng)今很多國(guó)家面臨的突出問題，隨著人口老齡化的加劇，老年肺結(jié)核患者的比例也逐年上升[1]，成為結(jié)核病的高危人群。因此，為了進(jìn)一步了解老年肺結(jié)核患者的耐藥狀況及產(chǎn)生耐多藥的危險(xiǎn)因素，本研究對(duì)沈陽(yáng)市第十人民醫(yī)院住院診治的249例培養(yǎng)陽(yáng)性的老年肺結(jié)核患者的藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱“藥敏試驗(yàn)”)結(jié)果進(jìn)行分析，以期為老年肺結(jié)核患者制定合理的治療方案及有效的結(jié)核病防控策略提供參考依據(jù)。

資料和方法

一、 研究對(duì)象

收集2020年1月1日至12月31日于沈陽(yáng)市第十人民醫(yī)院住院診治的老年肺結(jié)核患者252例。排除臨床資料不完整的3例患者，共納入249例患者。年齡范圍為65～93歲，平均年齡為(73.14±7.42)歲。其中，男189例，女60例；初治165例，復(fù)治84例。患者進(jìn)行培養(yǎng)的臨床標(biāo)本分別來(lái)自于痰液(215例，86.35%)、肺泡灌洗液(29例，11.65%)、肺組織(3例，1.20%)、胸腔積液(2例，0.80%)。

二、 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥65歲；(2)臨床標(biāo)本改良羅氏培養(yǎng)陽(yáng)性且菌種鑒定為結(jié)核分枝桿菌(MTB)；(3)有藥敏試驗(yàn)結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料不完整；無(wú)痰抗酸桿菌涂片結(jié)果。

三、 痰MTB培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)

(1)依據(jù)《結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)規(guī)程》的要求，應(yīng)用改良羅氏培養(yǎng)基進(jìn)行痰分枝桿菌分離培養(yǎng)[2]。(2)采用對(duì)硝基苯甲酸(PNB)和噻吩-2-羧酸肼(TCH)培養(yǎng)基進(jìn)行試驗(yàn)，初步鑒別結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群和非結(jié)核分枝桿菌，排除非結(jié)核分枝桿菌。(3)采用微孔板法進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，所用藥品濃度分別為：異煙肼(INH)0.2、0.4、0.8、1.6 μg/ml；利福平(RFP)1、2、4、8 μg/ml；鏈霉素(Sm)1、2、4、8 μg/ml；乙胺丁醇(EMB)2.5、5、10、20 μg/ml；利福布汀(Rfb)0.75、3 μg/ml；丙硫異煙胺(Pto)10、40 μg/ml；對(duì)氨基水楊酸(PAS)2、8 μg/ml；阿米卡星(Am)1、4 μg/ml；卡那霉素(Km)2.5、10 μg/ml；卷曲霉素(Cm)2.5、10 μg/ml；左氧氟沙星(Lfx)2、8 μg/ml；莫西沙星(Mfx)0.5、2 μg/ml；氯法齊明(Cfz)2、8 μg/ml；環(huán)絲氨酸(Cs)16、64 μg/ml；利奈唑胺(Lzd)2、8 μg/ml[3]。

四、相關(guān)定義

(1)全敏感：分離的MTB菌株對(duì)檢測(cè)的16種抗結(jié)核藥品均敏感；(2)耐藥：對(duì)檢測(cè)的任意一種或一種以上的抗結(jié)核藥品耐藥；(3)耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)：結(jié)核病患者感染的MTB經(jīng)體外藥敏試驗(yàn)證實(shí)至少同時(shí)對(duì)INH和RFP耐藥[4]。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用Excel 2007軟件匯總數(shù)據(jù)資料，應(yīng)用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以“百分率(%)”表示，組間差異的比較采用χ2檢驗(yàn)。將所有研究變量作為自變量，以是否發(fā)生耐多藥為因變量進(jìn)行單因素分析；將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素采用多因素logistic回歸分析產(chǎn)生耐多藥的相關(guān)因素，以逐步回歸法篩選差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量，均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、 總耐藥及耐藥類型情況

249例患者中168例(67.47%)對(duì)15種抗結(jié)核藥品全部敏感；81例至少對(duì)1種藥品耐藥，總耐藥率為32.53%；耐多藥32例，總耐多藥率為12.85%；無(wú)廣泛耐藥患者。165例初治患者中40例耐藥，總耐藥率為24.24%；耐多藥12例，耐多藥率為7.27%。84例復(fù)治患者中41例耐藥，總耐藥率為48.81%；耐多藥20例，耐多藥率為23.81%。復(fù)治患者的總耐藥率明顯高于初治患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=15.307，P=0.000)；復(fù)治患者的耐多藥率明顯高于初治患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=13.591，P=0.000)，見表1。

15種抗結(jié)核藥品中總耐藥率由高至低前3位依次為INH>Sm>RFP，初治患者耐藥率由高至低前3位依次為Sm>INH>RFP，復(fù)治患者耐藥率由高至低前3位依次為INH>RFP>Sm。其中，復(fù)治患者的INH、RFP、EMB耐藥率均高于初治患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為18.145、18.839、5.966，P值分別為0.000、0.000、0.015)；其余藥品的耐藥率均較低。Mfx、Cfz、Cs均無(wú)耐藥，見表1。

二、老年肺結(jié)核患者發(fā)生耐多藥的單因素分析

32例耐多藥與168例全敏感患者中既往是否規(guī)律抗結(jié)核治療、患者類型、有無(wú)肺結(jié)核空洞的比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。兩組患者性別、年齡、居住地、是否吸煙、有無(wú)基礎(chǔ)疾病(糖尿病、慢性肺部疾病)、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、白蛋白血癥、肺部病變范圍、痰涂片是否陽(yáng)性的比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)，見表2。

表1 藥敏試驗(yàn)結(jié)果在不同類型老年肺結(jié)核患者中的分布情況

續(xù)表1

表2 老年肺結(jié)核患者發(fā)生耐多藥的單因素分析

三、老年肺結(jié)核患者發(fā)生耐多藥的多因素非條件logistic回歸分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素，即既往是否進(jìn)行規(guī)律抗結(jié)核治療、患者類型、有無(wú)肺結(jié)核空洞作為自變量(變量賦值見表3)，以是否發(fā)生耐多藥為因變量，按α=0.05水平將該3個(gè)因素進(jìn)行多因素非條件logistic回歸分析。結(jié)果顯示，復(fù)治、有肺結(jié)核空洞是老年肺結(jié)核患者發(fā)生耐多藥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表4。

表3 多因素非條件logistic回歸分析變量賦值表

表4 老年肺結(jié)核患者發(fā)生耐多藥危險(xiǎn)因素的多因素非條件logistic回歸分析

討 論

我國(guó)≥65歲人群大多數(shù)是在20世紀(jì)50年代以前出生的，當(dāng)時(shí)我國(guó)結(jié)核病疫情較重，MTB感染率較高。這類人群感染MTB時(shí)正值青壯年期，抵抗力比較強(qiáng)，多數(shù)沒有發(fā)病。隨著年齡的增加，身體的免疫力降低，加之老年人多并發(fā)慢性阻塞性肺疾病、糖尿病等其他基礎(chǔ)疾病，導(dǎo)致老年人更容易發(fā)生結(jié)核病[5]。耐藥結(jié)核病患者傳播時(shí)間長(zhǎng)、治療方案復(fù)雜、療程長(zhǎng)、費(fèi)用高、治療依從性低、治愈率低，已成為全球結(jié)核病控制面臨的極大挑戰(zhàn)，也是我國(guó)結(jié)核病控制的難點(diǎn)和重點(diǎn)問題[6]。

本研究結(jié)果顯示，249例老年肺結(jié)核患者的總耐藥率和總耐多藥率分別為 32.53%和12.85%，高于于海娟等[7]的研究(全人群的總耐藥率為25.85%，耐多藥率為11.97%)。可見，老年肺結(jié)核患者的耐藥，特別是耐多藥形勢(shì)嚴(yán)峻，所以做好≥65歲老年結(jié)核病重點(diǎn)防治人群的主動(dòng)篩查工作，特別是耐藥篩查顯得尤為重要。本研究中，復(fù)治患者總耐藥率和耐多藥率分別為 48.81%和23.81%，均明顯高于初治患者總耐藥率(24.24%)和耐多藥率(7.27%)，也高于韓志英等[8]研究的全人群的復(fù)治總耐藥率(28.21%)和耐多藥率(15.38%)。復(fù)治患者耐藥率較高，與患者治療依從性欠佳，不能規(guī)律用藥，出現(xiàn)中斷或間歇治療較多等現(xiàn)象有關(guān)。因此，必須認(rèn)真落實(shí)初治肺結(jié)核患者的直接面視下督導(dǎo)化療的管理，提高初治肺結(jié)核患者的治愈率，從源頭切斷初治轉(zhuǎn)變?yōu)閺?fù)治的可能，是防治耐藥結(jié)核病的有效方法。

本研究還顯示，249例老年肺結(jié)核患者中15種抗結(jié)核藥品的總耐藥前3位均為一線抗結(jié)核藥品，依次為INH>Sm>RFP，與古麗娜·巴德爾等[9]、奚瑩和石蓮[10]的研究結(jié)果一致。本研究中復(fù)治患者的INH、RFP、EMB耐藥率均高于初治患者，可見，老年復(fù)治患者對(duì)一線抗結(jié)核藥品的耐藥形勢(shì)嚴(yán)峻。因此，制定老年復(fù)治患者治療方案前應(yīng)做耐藥篩查，尤其是INH、RFP的耐藥篩查。本研究還顯示，老年肺結(jié)核患者中二線抗結(jié)核藥品的耐藥率均較低，初治與復(fù)治患者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，特別是Mfx、Cfz、Cs均無(wú)耐藥，可作為老年耐藥肺結(jié)核患者制定治療方案的重要參考依據(jù)。

本研究對(duì)可能影響老年肺結(jié)核患者發(fā)生耐多藥的相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示復(fù)治、有肺結(jié)核空洞是老年肺結(jié)核患者發(fā)生耐多藥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由此可見，對(duì)復(fù)治、有肺結(jié)核空洞的老年肺結(jié)核患者尤其要注意耐藥篩查。本研究顯示，老年復(fù)治患者發(fā)生耐多藥的風(fēng)險(xiǎn)是初治患者的4.201倍，與符婷等[11]的研究結(jié)果一致，其結(jié)果顯示有既往抗結(jié)核治療史是耐多藥的危險(xiǎn)因素(OR=16.218，95%CI：14.815～25.106)。王彥富等[12]研究也顯示，復(fù)治是產(chǎn)生耐藥的危險(xiǎn)因素，有≥2次治療史的患者發(fā)生耐多藥的風(fēng)險(xiǎn)將增加。這主要是由于抗結(jié)核藥品使用不當(dāng)，包括治療期間服藥不規(guī)律(DOT質(zhì)量不佳)、抗結(jié)核治療方案不合理等，導(dǎo)致病情反復(fù)，體內(nèi)耐藥突變菌逐漸發(fā)展成為優(yōu)勢(shì)菌，從而增加耐藥風(fēng)險(xiǎn)。所以，初治肺結(jié)核患者的規(guī)范治療尤為重要。肺部空洞含氧量高，適宜MTB迅速大量繁殖，而含菌量越大，自然耐藥發(fā)生率越高[1]。本研究顯示，有肺結(jié)核空洞的老年肺結(jié)核患者發(fā)生耐多藥的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)肺結(jié)核空洞的2.406倍，與于海娟等[7]、符婷等[11]的研究結(jié)果一致。Mulu等[13]研究顯示，肺結(jié)核患者肺內(nèi)空洞越多，病變范圍越廣泛，發(fā)生耐多藥的風(fēng)險(xiǎn)越大(OR=1.90，95%CI：1.10～3.38)。但本研究顯示，肺部病變范圍不是老年肺結(jié)核發(fā)生耐多藥的危險(xiǎn)因素，分析原因可能為老年肺結(jié)核患者發(fā)病后癥狀不典型，加之許多老年人經(jīng)濟(jì)狀況較差，發(fā)病后就診不及時(shí)，導(dǎo)致就診時(shí)病變范圍均比較廣泛。并且不同國(guó)家和地區(qū)影響耐多藥結(jié)核病發(fā)生的危險(xiǎn)因素存在明顯的差異[14-15]。

綜上所述，老年肺結(jié)核耐藥率較高，復(fù)治、有肺結(jié)核空洞是其發(fā)生耐多藥的高危因素，應(yīng)積極開展早期耐藥篩查，合理利用最新分子耐藥檢測(cè)技術(shù)及傳統(tǒng)耐藥檢測(cè)技術(shù)，同時(shí)也要嚴(yán)格按照結(jié)核病診療規(guī)范的要求進(jìn)行規(guī)范治療，按時(shí)隨訪復(fù)查，確保患者接受全程規(guī)范DOT管理治療，從而減少耐多藥結(jié)核病的發(fā)生。但本次研究也存在著一些不足：本研究為單中心回顧性調(diào)查，資料有限，難免造成選擇偏倚，因此尚需多中心、大規(guī)模的前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。