CYP2C19基因多態性對預測侵襲性肺曲霉病患者伏立康唑相關不良反應的作用

李祥 蘇鐸華 邢貞建 鐘洪蘭 李昕潔

廣州市胸科醫院1藥劑科，2結核內科（廣州510095）

伏立康唑屬三唑類廣譜抗真菌藥，主要用于侵襲性曲霉病、念珠菌病等侵襲性真菌感染疾病［1-2］，但伏立康唑非線性藥代動力學的特性使患者血藥濃度在個體間差異較大，不同人群給予相同劑量谷濃度會相差100 倍［3］，造成這種差異的一個重要原因是不同患者肝藥酶CYP2C19 基因存在多態性，相應的對伏立康唑的代謝也存在多樣性。有研究發現，CYP2C19 基因的多態性是導致不同個體或種族間對相同藥物呈現出不同代謝能力的重要因素［4］。我國人群CYP2C19 基因的突變情況有別于高加索和非洲人群，中間和慢代謝型略高而快代謝型略低［5］。CYP2C19 不同代謝類型導致的伏立康唑血藥濃度差異會進一步導致個體間發生藥物相關不良反應（ADR）的差異。目前，業界已經關注伏立康唑的個體化用藥［6］，但對檢測CYP2C19 基因型的獲益性仍存在很大爭議，本文以我院已經檢測CYP2C19 基因型的患者發生伏立康唑相關ADR 的情況為研究對象，探討檢測CYP2C19 基因型是否能在用藥安全性上獲益。

1 資料與方法

1.1 研究對象通過電子病歷系統查閱2018年1月至2020年10月在我院診斷為侵襲性肺曲霉菌病且使用伏立康唑的患者。納入標準：年齡＞18 歲，性別不限；無合并其他疾病且主要治療藥物僅為伏立康唑（針或片）；伏立康唑使用方法為首劑負荷劑量0.4 g，維持劑量0.2 g q12h；用藥前無肝腎等器官功能不全。排除標準：體質量≤40 kg；用藥前已經存在視覺障礙、發熱、皮疹、惡心、嘔吐、腹瀉等伏立康唑常見不良反應類似癥狀；妊娠期或哺乳期婦女。

1.2 ADR 的評價根據國家藥品不良反應監測中心推薦的方法評價ADR 的關聯性。肝腎功能異常定義為谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶、總膽紅素、肌酐值超過正常范圍；精神異常、視覺損害、皮膚及其附件損害等以病記中的記錄為準。胃腸道不適包括惡心、嘔吐、腹瀉等。

1.3 基因型的檢測基因多態性檢測采用熒光原位雜交法，使用測序反應通用試劑（上海恒燦醫藥科技有限公司提供）對患者CYP2C19*2、CYP2C19*3 和CYP2C19*17 3 個位點進行檢測和分型，由此判斷患者CYP2C19 代謝類型。

1.4 統計學方法使用SPSS 13.0軟件對數據進行分析，用Hardy?Weinberg 遺傳平衡定律檢驗本文中所測樣本的群體代表性。分類變量以例（%）表示，采用χ2檢驗；符號正態分布計量資料以均數±標準差表示，不符合正態分布者以中位數和四分位數表示，兩組間方差齊性用Levene 檢驗，組間差異用t檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料2018年1月至2020年10月間有1 003 例診斷為肺曲霉病并使用伏立康唑的患者，按標準篩選出行CYP2C19 基因多態性檢測的患者84 例為基因組，平均年齡（53.80 ± 16.23）歲，男70 例，女14 例，平均體質量（50.86 ± 9.97）kg；另選84 例未行基因多態性檢測的患者為對照組，平均年齡（56.01±12.92）歲，男68 例，女16 例，平均體質量（50.36 ± 8.39）kg；兩組共168 名患者，兩組患者在年齡、性別、體質量方面差異無統計學意義（P＞0.05）。基因組患者中快代謝型（EM）占39.29%，中間代謝型（IM）占45.24%，慢代謝型（PM）占15.47%，基因型頻率符合Hardy?Weinberg遺傳平衡（P＞0.05）；三種代謝型患者中性別和體質量差異無統計學意義（P＞0.05），年齡和基因型差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 基因組患者一般情況及代謝型分布Tab.1 General conditions and genome types of patinets in genomic group ±s

表1 基因組患者一般情況及代謝型分布Tab.1 General conditions and genome types of patinets in genomic group ±s

指標年齡（歲）性別（男/女）體質量（kg）基因型占比（%）EM（n=33）52.19±13.55 26/7 49.40±8.27 39.29 IM（n=38）50.79±18.81 32/6 49.75±10.88 45.24 PM（n=13）64.85±8.88 12/1 58.45±9.04 15.47 t/χ2值3.979 2.909 3.343 6.790 P 值0.022 0.060 0.073 0.033

2.2 患者不良反應發生情況患者發生ADR 的類型總體上比較差異有統計學意義（P＜0.05），以肝功能異常發生率最高（46.23%），其次是腎功能異常（17.86%）和胃腸道不適（14.28%）。在26 例肝功能異常病例中以轉氨酶升高為主，其中谷丙/谷草轉氨酶高于正常值5 倍以上的有3 例，在3 ～5 倍的有3例；直接膽紅素高于正常值3 ～5倍的有2例，其他病例指標均為超過3 倍正常值。

基因組ADR發生例數（34例）高于對照組（22例），差異有統計學意義（P＜0.05）。基因組患者按基因型分為快代謝型組（33 例）、中代謝型組（38 例）和慢代謝型組（13 例），快代謝型組、中間代謝型和慢代謝型ADR 發生率比較差異有統計學意義（χ2= 6.79，P= 0.033）。成對比較結果提示，快代謝型患者的ADR 發生率小于中間代謝型和慢代謝性（P＜0.05），中間代謝型和慢代謝型患者間ADR發生率也存在差異（P＜0.05），慢代謝型患者ADR 發生率最高（53.8%），見表2。

表2 168 例患者不良反應發生情況Tab.2 Adverse reactions in 168 patients例

3 討論

影響伏立康唑藥代動力學的因素除患者年齡、體重、合并用藥等非遺傳因素外，以CYP2C19基因多態性為主的遺傳因素起著重要的作用［7］。CYP2C19 酶的多態性可導致不同種族、不同個體對伏立康唑的代謝能力不同，從而使藥物濃度呈現出顯著的個體差異，慢代謝者的藥物暴露量（AUC）平均比純合子強代謝者的暴露量高4 倍，雜合子強代謝者的藥物暴露量比純合子強代謝者高2 倍［8-9］。而伏立康唑引起的不良反應是與其血藥濃度密切相關［10］，有必要對患者進行伏立康唑血藥濃度和代謝基因檢測以保證療效和安全性。

伏立康唑藥物濃度是影響藥物不良反應的主要因素，為保證所觀察到的ADR 主要由基因多態性因素引起的，本文選擇使用相同劑量且主要治療藥物僅為伏立康唑的患者，避免了給藥劑量的差異和其他藥物對不良反應發生率的影響。同時，基因組和對照組患者在年齡、性別和體質量等一般資料保證了兩組間的可比性。

從本文的結果可以看到，雖然檢測基因型的患者伏立康唑藥物ADR的發生率高于對照組，但需要注意的是臨床通常是對治療不佳或病情較復雜的患者進行基因多態性檢測，這兩組間的差異更多的是提示對病情復雜等重點人群需密切關注伏立康唑ADR 的發生情況。對于基因組，84 例患者快中慢代謝型的檢出率分別是39.29%、45.24%和15.47%，這與國內外多項研究的結果類似，基本符合亞洲人群的CYP2C19 基因型分布特點［11-13］。在不同基因型患者間，伏立康唑相關ADR 的發生率差異有統計學意義，發生率呈慢代謝型＞中間代謝型＞快代謝型的情況，說明相對于其他代謝型，慢代謝型患者更易發生ADR，這與慢代謝型導致藥物代謝減慢，引起血藥濃度升高，進而導致ADR發生率升高的理論推論一致。

對伏立康唑進行血藥濃度檢測是評價療效和預測藥物相關ADR 最直接的手段，但在實際工作中會存在一定時間差，可能是在常規用量下患者血藥濃度已經高于正常值或使用一段時間后才表現出過高的濃度，使患者處于一定的風險之中。檢測基因型，提前了解不同患者代謝類型可對不同的伏立康唑血藥濃度有個提前預判，便于醫生用藥前調整劑量，再配合血藥濃度檢測可在保證治療效果的前提下，有效避免ADR 的發生，可在用藥安全性方面獲益。此外，CYP2C19 不同基因型患者在治療侵襲性真菌感染的ICU 停留時間、治療費用等也存在差異［14］，提前了解患者代謝類型進而采取針對性治療措施，也有助于患者在療效上獲益。

在ADR 具體類型上，本研究患者ADR 發生以肝功能異常發生率最高（46.23%），其次是腎功能異常（17.86%）和胃腸道不適（14.28%），雖與說明書提及的常見不良反應發生率有差異，但與國內部分同類研究結果類似［15-16］，此類研究多以肝功能指標高于正常值范圍即納入研究，雖然大多數情況下指標未超過正常值3 倍，可不停用伏立康唑，但在現實中工作中，臨床醫生也常需對指標升高情況進行處理，因此，筆者認為在使用伏立康唑時除要關注說明書提及的常見ADR 外，對肝腎功能異常的情況也需密切關注。

伏立康唑的血藥濃度影響因素中，年齡與穩態谷濃度呈正相關［17］，本文慢代謝型患者年齡均數大于快、中代謝型者，對最終ADR 的發生率可能存在一定影響，這是本研究的不足之處。CYP2C19慢代謝型在中國人群的發生率為14.7%左右［18］，需要進一步研究為用藥安全提供依據。

綜上所述，CYP2C19 基因的多態性對伏立康唑相關ADR 的發生會產生顯著影響，CYP2C19 慢代謝患者更易發生伏立康唑相關ADR。雖然藥物不良反應的發生受多種因素影響，單從基因的角度尚不能準確判斷是否發生ADR 或預測藥效［19］，但對于需長期使用的藥物，在進行藥物濃度或其他檢測的基礎上增加基因多態性檢測，以及時調整劑量或密切關注高風險患者ADR，對提高用藥安全性有很大幫助。