水通道蛋白1、5與肺水腫相關(guān)性研究進(jìn)展

沈慧萍 麻海英 灑玉萍 李永平

【摘要】 肺水腫是臨床常見的急危重癥之一，是由于各種原因引起肺內(nèi)液體平衡障礙，從而對機體氣體交換產(chǎn)生影響的疾病。肺組織內(nèi)正常的液體平衡對維持正常肺功能至關(guān)重要。水通道蛋白（aquapurin，AQP）是調(diào)節(jié)跨細(xì)胞水平衡的重要蛋白質(zhì)，其中AQP1、AQP5是分布于下呼吸道的主要水通道蛋白，對維持肺組織中正常的液體轉(zhuǎn)運與平衡起重要作用。本文就近年來有關(guān)AQP1、AQP5的分布、功能及其與肺水腫的相關(guān)性文章做一綜述，以期為肺水腫的基礎(chǔ)研究、臨床診治與預(yù)防提供新的思路與參考。

【關(guān)鍵詞】 AQP1 AQP5 肺水腫

Research Progress on the Correlation between Aquaporin 1， 5 and Pulmonary Edema/SHEN Huiping， MA Haiying， SA Yuping， LI Yongping. //Medical Innovation of China， 2021， 18（10）： -184

[Abstract] Pulmonary Edema is one of the most common acute and severe diseases in clinic. It is caused by various reasons， which leads to the disorder of fluid balance in the lung and affects the gas exchange of the body. Normal fluid balance in lung tissue is essential to maintain normal lung function. Aquapurin （AQP） is an important protein regulating water balance across cells， among which AQP1 and AQP5 are the main aquaporins distributed in the lower respiratory tract and play an important role in maintaining normal fluid transport and balance in lung tissue. This article reviews the recent articles about the distribution and function of AQP1 and AQP5 and their correlation with pulmonary edema in order to provide new ideas and references for the basic research， clinical diagnosis， treatment and prevention of pulmonary edema.

[Key words] AQP1 AQP5 Pulmonary edema

First-authors address： Qinghai University， Xining 810000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.10.043

肺水腫（pulmonary edema）是急性肺損傷（acute lung injury，ALI）病理進(jìn)程中的中心環(huán)節(jié)，也是引起各種呼吸道疾病的重要因素及臨床較常見的急性呼吸衰竭的病因。可分為心源性肺水腫和非心源性肺水腫兩大類。心源性肺水腫是由于各種原因?qū)е滦墓δ芩ソ撸瑥亩勾罅垦悍e聚在肺循環(huán)中，造成肺毛細(xì)血管靜水壓上增高，超過肺毛細(xì)血管內(nèi)膠體滲透壓，導(dǎo)致肺循環(huán)淤血，肺毛細(xì)血管壁滲透性增高，液體通過毛細(xì)血管壁濾出，形成肺水腫;非心源性肺水腫是由感染、淹溺、變態(tài)反應(yīng)、藥物影響、高原低氧環(huán)境等多種病因引起肺內(nèi)液體的平衡失調(diào)，過多組織液無法被肺內(nèi)淋巴和靜脈系統(tǒng)吸收，從肺毛細(xì)血管異常滲出，造成肺血管外液體異常積聚，形成肺水腫。其病因繁多，發(fā)病機制復(fù)雜，嚴(yán)重影響呼吸功能。因此，肺水腫的發(fā)病與肺泡毛細(xì)血管通透性增加及肺泡內(nèi)液體平衡失調(diào)密切相關(guān)。臨床常見癥狀為咳嗽、胸悶、呼吸急促，甚至呼吸困難、紫紺和體溫升高，導(dǎo)致呼吸功能衰竭。肺組織內(nèi)的液體轉(zhuǎn)運主要依靠鈉-鉀ATP酶、鈉離子通道以及水通道蛋白（aquapurin，AQP）協(xié)同完成[1]。其中，AQP是一類介導(dǎo)水跨膜轉(zhuǎn)運的跨膜蛋白，其作用是增加質(zhì)膜的水滲透性，并為液體的快速流動提供通道。無論是生理還是病理情況，均對呼吸系統(tǒng)的液體平衡調(diào)節(jié)有重要作用[2]。

1 AQP1、5的分布及功能

1.1 AQP1、5的分布 目前發(fā)現(xiàn)哺乳類動物體內(nèi)表達(dá)的水通道蛋白共有13種（AQP0～AQP12）[3]。廣泛分布于機體組織細(xì)胞中，包括腎臟、心臟、腦和肺組織在內(nèi)的多種組織和細(xì)胞中均有AQP的表達(dá)。其中分布于肺組織的AQP目前發(fā)現(xiàn)有6種，分別是AQP1、3、4、5、8、9，其中AQP1、3、4、5在肺內(nèi)的定位較明確[4]。在上呼吸道中有AQP1、3、4、5表達(dá)，下呼吸道主要是AQP1和AQP5表達(dá)。AQP1、5均在肺泡毛細(xì)血管間的水跨膜轉(zhuǎn)運中發(fā)揮重要作用，和肺組織中的液體轉(zhuǎn)運與平衡關(guān)系密切。

AQP1廣泛存在于肺和下呼吸道的微血管內(nèi)皮及臟層胸膜的間皮細(xì)胞中，主要表達(dá)在肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞頂膜[5]。AQP5在機體中主要分布于各種腺體細(xì)胞，如唾液腺、淚腺等，在氣道及肺組織中也有AQP5的表達(dá)[6]。在呼吸系統(tǒng)，AQP5主要位于氣道分泌腺細(xì)胞、肺泡Ⅰ型細(xì)胞的頂膜面、氣道上皮表面的柱狀上皮細(xì)胞和黏膜下腺細(xì)胞頂膜[7]。

1.2 AQP1、5的功能 水通道蛋白，即細(xì)胞膜內(nèi)專門負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運水的跨膜通道蛋白，其是由四個相同的亞基組成，每個亞基含有6個穿膜α螺旋，可以極大地增加細(xì)胞膜的水通透性。AQP是水通過細(xì)胞膜的主要途徑，與人體體液的平衡維持密切相關(guān)，其主要功能是介導(dǎo)水的跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運，無論是生理條件下液體的正常轉(zhuǎn)運，還是病理情況下液體的轉(zhuǎn)運失衡，都與其有密切關(guān)聯(lián)。近年來，呼吸道AQP的分子結(jié)構(gòu)、分布特點、功能均成為研究熱點。AQP與各種組織水腫的形成及消退也緊密相關(guān)，在肺水腫、腦水腫等多種水腫性疾病發(fā)病中起到重要作用。各個AQP的具體功能與其在肺內(nèi)的分布密切相關(guān)。AQP1、5是肺泡及肺毛細(xì)血管間液體跨膜轉(zhuǎn)運的主要途徑，但是兩者的作用環(huán)節(jié)各有不同，其中AQP1主要位于肺泡周圍的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，主要與肺間質(zhì)內(nèi)液體的轉(zhuǎn)運有關(guān)，可清除肺毛細(xì)血管和支氣管周圍組織的水分，且有研究證實AQP1與血管緊張素Ⅱ（Ang-Ⅱ）協(xié)同促進(jìn)毛細(xì)血管的增生。而AQP5主要參與肺泡Ⅰ型上皮細(xì)胞（AECⅠ）水分子跨膜轉(zhuǎn)運，主要負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)肺泡的液體平衡、清除其內(nèi)過多水分[8]。若肺組織AQP1或AQP5缺失，水在肺泡及肺毛細(xì)血管間的跨膜轉(zhuǎn)運能力會降低10倍，若兩者均缺失，則其轉(zhuǎn)運能力甚至?xí)档透郲9]。

AQP1是AQP中最早被鑒定出來的水通道蛋白，也是目前已知分布最廣的水通道蛋白，能顯著增強生物膜對水的滲透性。AQP1在肺內(nèi)的表達(dá)、功能的改變和多種肺部疾病的發(fā)生發(fā)展有密切聯(lián)系。目前實驗研究中經(jīng)常運用基因敲除AQP1來研究其具體功能，在文獻(xiàn)[10]關(guān)于復(fù)張性肺水腫（RPE）的研究中，AQP1的表達(dá)與其嚴(yán)重程度有關(guān)，AQP1基因敲除小鼠較野生型小鼠AQP1表達(dá)水平明顯降低，而經(jīng)烏司他丁治療后炎癥細(xì)胞減少，AQP1表達(dá)的下調(diào)也減少。研究發(fā)現(xiàn)，AQP1與ALI發(fā)生后液體的異常轉(zhuǎn)運有關(guān)[11]。高氧致急性肺損傷后AQP1的表達(dá)水平明顯降低，從而提示肺水腫的形成可能與AQP1表達(dá)變化有關(guān)，且AQP1的表達(dá)隨肺水腫的逐漸加重而下降[12]。另外，肺缺血再灌注后發(fā)生肺水腫與AQP1的表達(dá)下調(diào)有關(guān)[13]。研究發(fā)現(xiàn)可以通過增加缺血再灌注肺組織中AQP1的表達(dá)，來減輕肺水腫的程度[14]。

AQP5與肺泡內(nèi)泡液的形成密切相關(guān)，肺水腫發(fā)生時主要負(fù)責(zé)肺泡腔內(nèi)水分的清除與重吸收，與肺損傷、肺水腫的發(fā)病及其嚴(yán)重程度關(guān)系密切[15]。肺泡內(nèi)的液體平衡及水腫液的吸收與AECⅠ有很大關(guān)聯(lián)，而AQP5在肺內(nèi)主要表達(dá)于AECⅠ，因此，肺內(nèi)液體的轉(zhuǎn)運與AECⅠ上的AQP5關(guān)系密切。AQP5的表達(dá)在慢性阻塞性肺疾病（COPD）模型組大鼠明顯降低，治療后其表達(dá)明顯上調(diào)[16]。并且發(fā)現(xiàn)在高原肺水腫（HAPE）發(fā)展過程中AQP5基因缺失小鼠較野生小鼠肺水腫和肺損傷程度均略有增加[17]。利用脂多糖對大鼠造成彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）后，AQP5的表達(dá)隨著DIC的發(fā)展逐漸降低，肺水腫的嚴(yán)重程度與其表達(dá)的變化呈負(fù)相關(guān)關(guān)系[18]。

2 AQP1、5與肺水腫

肺是機體呼吸功能實現(xiàn)的場所，是人體重要的器官。肺水腫以肺泡和肺間質(zhì)液體過多聚集為主要特點，肺泡、肺毛細(xì)血管間的液體平衡對于維持肺泡腔內(nèi)相對干燥的環(huán)境尤為重要，同時這也對肺內(nèi)氣體的交換、局部肺組織的防御機制具有重要的意義，在一定程度上決定了肺水腫疾病的轉(zhuǎn)歸[19]。眾多研究顯示，AQP與急性損傷時肺水腫的發(fā)生密切相關(guān)。在各種不同原因?qū)е碌姆谓M織損傷中，表達(dá)于肺中的水通道蛋白數(shù)量均有不同程度改變，AQP表達(dá)的變化可能是肺組織損傷后液體的異常跨膜轉(zhuǎn)運和異常積聚的重要原因之一。總之，AQP1和AQP5具有調(diào)控肺泡和毛細(xì)血管之間水通透性的作用，可以清除肺內(nèi)多余的水分，維持肺內(nèi)正常的液體平衡，從而實現(xiàn)有效的呼吸功能，具有非常重要的意義，與肺水腫的發(fā)生發(fā)展密不可分，是肺組織損傷及肺水腫的重要標(biāo)記物。

大量有關(guān)ALI的研究發(fā)現(xiàn)，肺組織中AQP1、5表達(dá)均出現(xiàn)下調(diào)趨勢，提示AQP1和AQP5的表達(dá)與肺水腫的形成有關(guān)[20-22]。陳國兵等[23]發(fā)現(xiàn)在地塞米松所致的ALI中AQP1、5的表達(dá)均下調(diào)，可能其表達(dá)的變化降低了對肺水腫液體的清除及重吸收能力。高原肺水腫（HAPE）大鼠肺組織AQP1、AQP5的表達(dá)明顯低于正常組，而在經(jīng)過高壓氧治療后AQP1、5的表達(dá)均上調(diào)，HAPE改善[24]。在吸入鹽酸誘導(dǎo)ALI大鼠模型中，肺組織內(nèi)AQP1、5的表達(dá)受到抑制[25]。神經(jīng)源性肺水腫大鼠的AQP1、5的表達(dá)量較正常對照組顯著下降，經(jīng)激素治療后表達(dá)增加[26-27]。文獻(xiàn)[28]研究顯示，AQP1、5表達(dá)隨著內(nèi)毒素所致ALI模型的建立及肺水腫逐漸加重而降低，而右美托咪定可以通過上調(diào)AQP1、5的表達(dá)來減輕肺水腫。肺組織內(nèi)AQP1與AQP5的表達(dá)量在病毒感染誘導(dǎo)小鼠肺損傷導(dǎo)致肺水腫模型中明顯下降，隨著炎癥程度的減輕而逐漸上升[29]。肺水腫發(fā)生時AQP表達(dá)的下降可能會改變肺泡毛細(xì)血管間通透性，減弱肺水腫發(fā)生時機體清除肺組織中過多液體的能力，使水腫液過多地在肺組織聚集，逐漸加重組織水腫，而水腫程度加重將進(jìn)一步影響AQP的表達(dá)，使病情惡化。

雖然大多數(shù)實驗研究都表明ALI、肺水腫發(fā)生后肺組織中AQP的表達(dá)量下降，但是也有研究發(fā)現(xiàn)肺損傷后肺組織中AQP的表達(dá)有上調(diào)可能。陳卓等[30]通過研究發(fā)現(xiàn)淹溺性急性肺損傷模型大鼠肺泡毛細(xì)血管膜的通透性增加，肺水腫程度增高，同時AQP1、5的表達(dá)上調(diào)。在肺爆震傷肺水腫中發(fā)現(xiàn)，AQP1、5在肺爆震傷肺水腫模型組的陽性表達(dá)明顯高于對照組，且重度損傷的大鼠肺組織中的陽性表達(dá)也高于輕度損傷組[31]。另有文獻(xiàn)[32]發(fā)現(xiàn)在肺挫傷后，肺組織中的AQP1表達(dá)明顯增強并且隨時間延長水腫加重。肺水腫發(fā)生時肺組織中AQP上調(diào)可能會增加肺泡毛細(xì)血管的通透性，促進(jìn)肺內(nèi)液體進(jìn)入肺間質(zhì)，從而形成肺水腫。

以上研究均說明，AQP1、5是肺內(nèi)維持正常水轉(zhuǎn)運的主要通道蛋白，對于調(diào)節(jié)肺內(nèi)液體平衡起到重要作用，可能參與了肺水腫的發(fā)病機制。

3 AQP1、5與肺水腫相關(guān)性的討論及展望

AQP是調(diào)節(jié)水在細(xì)胞間以及整個機體間液體平衡的重要物質(zhì)，關(guān)于AQP分子結(jié)構(gòu)、分布、功能及調(diào)節(jié)機制的研究逐漸進(jìn)展加深了對AQP相關(guān)疾病的認(rèn)識，且隨著AQP相關(guān)研究的不斷深入，逐漸證實肺組織水代謝不僅參與了ALI與肺水腫的發(fā)生機制，還參與了炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答、肺癌發(fā)展等。因此關(guān)于AQP在肺部疾病，尤其是肺水腫發(fā)生發(fā)展中的作用及其機制逐漸成為現(xiàn)今研究的熱點，但到底AQP表達(dá)的變化是肺水腫形成后機體的代償反應(yīng)還是導(dǎo)致肺水腫形成的原因尚不明確;肺水腫發(fā)生的過程中AQP的表達(dá)量隨著時間的推移到底有著怎樣的變化規(guī)律有待進(jìn)一步實驗研究;其表達(dá)量的變化與肺組織水腫液的清除率之間的關(guān)系也亟待探討。但是通過大量研究表明，AQP的確對調(diào)節(jié)肺組織中水的轉(zhuǎn)運起著重要作用，這為臨床治療肺損傷及肺水腫提供了新參考。未來仍需要深入研究AQP的調(diào)節(jié)機制，通過靶向調(diào)節(jié)AQP1、AQP5在肺部的表達(dá)可能將是臨床預(yù)防或治療由多種損傷機制引起肺水腫的未來新的方向。通過探討AQP在肺液體轉(zhuǎn)運中的機制，進(jìn)一步研究AQP1、AQP5在肺水腫發(fā)病機制中的作用，可為認(rèn)識肺水腫的發(fā)病原理、基礎(chǔ)研究、臨床診治與預(yù)防提供新的思路與參考。

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（收稿日期：2020-11-11） （本文編輯：田婧）