基于數據挖掘技術分析艾迪注射液的不良反應

李志優，田波，姚閩

1.江西省人民醫院藥學部，江西 南昌 330006；2.江西省藥品檢驗檢測研究院，國家藥品監督管理局中成藥質量評價重點實驗室，江西省藥品與醫療器械質量工程技術研究中心，江西 南昌 330029

中藥注射劑具有生物利用度高、起效快的特點，廣泛應用于臨床，在特定疾病治療中發揮重要作用，尤其在腫瘤疾病的治療方面有著獨特的治療優勢［1］。近年來，中藥注射劑不良反應（ADR）報道數量急劇增多，其安全性引起國內醫藥界的廣泛關注。艾迪注射液成分為斑蝥、人參、黃芪、刺五加，能清熱解毒，消瘀散結，可用于原發性肝癌，肺癌，直腸癌，惡性淋巴瘤，婦科惡性腫瘤等，在我省臨床應用非常廣泛，使用量居于省直醫療機構近年中成藥用量排名前列。本研究利用IBM SPSS Modeler軟件，綜合應用決策樹（C5.0）算法、貝葉斯網絡、神經網絡和關聯規則Apriori 算法，對艾迪注射液ADR 案例信息進行深入挖掘，探索艾迪注射液ADR 發生特點及發生規律，為臨床合理、安全使用中藥注射劑提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 資料來源［2-12］

（1）檢索中國知網、萬方醫學網、維普等數據庫，檢索時限為2015 年1 月至2019 年6 月。以“艾迪”and“不良反應”or“ADR”or“過敏”or“副作用”or“副反應”為主題詞檢索，收集艾迪注射液ADR 案例。（2）收集國家ADR 監測系統某兩家醫院近5 年艾迪注射液ADR 報告案例。

1.2 納入與排除標準

納入標準：報告資料應包括患者基本信息、用藥信息、不良反應發生具體情況等，且不良反應的關聯性評價為肯定、很有可能、可能，排除資料不齊全的報告。排除標準：排除患者性別、年齡、用藥劑量、原發疾病四項信息中兩項以上記載不詳的案例。

1.3 方法

1.3.1數據預處理在Excel 中錄入ADR 案例信息，包括患者性別、年齡、過敏史、原患疾病、用藥劑量、溶媒類型、溶媒用量、臨床表現、累及器官、發生時間等字段，共計185例。

進行數據轉換預處理，如對過敏史“青霉素過敏”“解熱鎮痛藥過敏”“酒精過敏”統一為“有過敏史”，對原患疾病“卵巢惡性腫瘤”“宮頸惡性腫瘤”統一為“婦科惡性腫瘤”，對臨床表現“胸悶、心悸”“心慌不適”累及器官統一為“心血管系統損害”等。

利用IBM SPSS Modeler 軟件，對意義不大的字段進行過濾刪除（如給藥途徑均為靜脈滴注），對數值型空值進行缺失值插補（如對“年齡”變量，選擇“固定”方法，使用“中程數值”進行插補），對字符型空值選取“缺失值篩選”節點，選擇丟棄（如對過敏史、原患疾病等信息不詳的案例），得到176 條有效記錄。

1.3.2數據挖掘對數據進行清理、集成、轉換等預處理后，利用IBM SPSS Modeler 軟件，應用決策樹（C5.0）算法、貝葉斯網絡、神經網絡、關聯規則Apriori 算法建模，對艾迪注射液ADR 發生特點、發生規律開展數據挖掘研究。

2 結果

2.1 決策樹分析

以“ADR 累及器官”為目標變量，其他項為輸入變量，輸出類型選擇“使用boosting”，構建C5.0算法的決策樹，結果見圖1 至圖2、表1。

從圖1、表1 可見，ADR 累及器官受用藥劑量影響最大（重要性57.44%），其次是過敏史、溶媒用量、性別。

表1 基于決策樹C5.0算法預測變量重要性值

圖1 基于決策樹C5.0算法預測變量重要性

從圖2 可知，樹模型深度為3，共產生16 個節點，終結點12 個。用藥劑量為100、80 mL 的患者，易發生全身性損害（構成比分別為30.233%、26.829%），其次為皮膚及附件損害（構成比分別為20.930%、21.951%）。無過敏史的患者發生ADR比例高于有過敏史患者，但有過敏史的患者更易發生過敏性休克。

圖2 基于C5.0算法的決策樹圖

用藥劑量為60 mL 的男性患者發生ADR例數高于女性患者，且以皮膚及附件損害為主（構成比42.857%），女性患者則更易發生全身性損害（構成比46.667%）。

用藥劑量為120、20、40、50 mL 的患者發生ADR 總例數最多（57例，占全部案例31.844%），其中，發生皮膚及附件損害例數最高（構成比31.579%），其次為消化系統損害（構成比17.544%）。

2.2 貝葉斯網絡分析

以“ADR 累及器官”為目標變量，其他項為輸入變量，選取TAN 模型，參數學習方法選擇“針對小單元格計數的貝葉斯調整”，進行貝葉斯網絡挖掘，結果見圖3、表2。結果表明，原患疾病是最重要的預測因子（重要性為29.84%），其次為用藥劑量、年齡、性別、溶媒用量、過敏史等。

圖3 基于貝葉斯網絡分析圖

表2 基于貝葉斯網絡預測變量重要性值

2.3 神經網絡分析

以“ADR 累及器官”為目標變量，其他項為輸入變量，構建多層感知器（mLP）神經網絡模型，見圖4、表3。結果顯示，隱藏層含有1 個神經元，原患疾病是最重要的影響因素（重要性為25.31%），其次為年齡、用藥劑量、溶媒用量、ADR 發生時間等。

圖4 基于神經網絡分析圖

表3 基于神經網絡分析變量重要性值

2.4 關聯規則分析

應用關聯規則Apriori 算法，以“ADR 累及器官”為后項，其他項為前項。設置最低條件支持度為10%、最小規則置信度為45%，得到6 條規則，見表4。解讀置信度最高的前兩條規則如下：對無過敏史的男性患者，以250 mL 的5%葡萄糖為溶媒滴注艾迪注射液，發生ADR 的例數為24例，占比13.41%，其中54.17%的案例表現為皮膚及附件損害。患直結腸癌的男性，使用溶媒用量為250 mL 滴注艾迪注射液，發生ADR 的例數為19例，占比10.61%，其中52.63%的案例表現為皮膚及附件損害。

表4 基于Apriori算法挖掘的關聯規則

3 討論

數據挖掘又稱數據庫中的知識發現，是從大量的、不完全的、有噪聲的、模糊的、隨機的實際應用數據中提取隱含的、規律性的、人們事先未知的、但又是潛在有用的信息和知識的非平凡過程［13］。數據挖掘技術在研究藥品不良反應的發生規律中具有很好的應用前景［14］。本研究綜合應用數據挖掘常用技術，如決策樹、貝葉斯網絡、神經網絡、關聯規則，對艾迪注射液ADR 發生特點、發生規律開展數據挖掘研究。

決策樹是機器學習中的預測模型，主要建立決策樹節點，且根據字段的不同值來建立分支，生成的規則可視化，便于理解［15］。常用的決策樹算法有ID3、C5.0、CHAID、QUEST、CART［5］等。C5.0是C4.5 進一步的商業版本，C5.0 改善了生成規則和算法精度，實現更準確的生成規則，更快的速度和更低的錯誤率［15］。本研究選用C5.0 算法挖掘分析，利用了Boosting 方法來提高決策樹的分類效率和準確率［16］。結果表明，ADR 累及器官與用藥劑量最為相關（重要性57.44%），其次是過敏史、溶媒用量、性別。用藥劑量為100 mL 或80 mL，且無過敏史的患者發生ADR 比例高于有過敏史患者，可能由于樣本數據大多為無過敏史患者導致，但有過敏史的患者更易發生過敏性休克（構成比分別為18.182%、33.333%），應引起臨床重點關注。值得注意的是，用藥劑量為80 mL，溶媒用量為250 mL 的無過敏史患者發生ADR例數占比較高，溶媒用量太少，與說明書“成人一次50～100 mL，加入0.9%氯化鈉注射液或5%～10%葡萄糖注射液400～450 mL 中”不符。臨床應規范溶媒用量，避免藥物濃度太高，導致ADR 發生。

貝葉斯網絡是用于描述變量之間相互依賴聯系的概率網絡圖模型，是概率論與圖論相結合的產物，借助有向無環圖來表達變量之間的因果關系，用條件概率表達因果關系的強度［17-18］。本研究運用貝葉斯網絡分析結果表明，原患疾病是最重要的預測因子（重要性為29.84%），其次為用藥劑量、年齡、性別、溶媒用量、過敏史等。

人工神經網絡是通過模擬人類大腦神經網絡結構和功能而建立的一種信息處理系統，通過模仿具有神經網絡的生物行為特征，分布式并行信息處理的數學模型。通常可分為三層：輸入層、隱藏層和輸出層。輸入層接收輸入信號，通過一個或多個隱藏層對輸入信息主動學習和調整，在不斷地訓練過程中尋找變量間復雜的非線性關系，最后經輸出層輸出學習預測后的結果［19］。根據網絡拓撲結構和激活函數的不同有多種神經網絡，其中mLP 采用多層感知器構建神經網絡模型，具有預測能力較好的優點［16］。本研究構建多層感知器（mLP）神經網絡模型，結果表示原患疾病是最重要的影響因素（重要性為25.31%），其次為年齡、用藥劑量、溶媒用量、ADR 發生時間等，與貝葉斯網絡結果基本吻合。

關聯規則分析是指變量間存在關聯，其中一個變量（后項）可通過其他變量（前項）來預測。關聯分析的準確度由支持度、置信度、提升度3 個指標決定［19］。支持度是指前后項同時發生的概率，描述規則的頻度，是對關聯規則重要性的度量。置信度是指由前項推測后項發生的條件概率，描述規則的強度，是對關聯規則準確性、可靠性的度量［20］。而提升度＞1 時，認為前項對后項有正向影響，一般提升度越大，認為正向影響程度越高［21］。本研究選用關聯分析的經典算法Apriori，探討艾迪注射液ADR 累及器官與各因素之間的關聯強度，得到6 條規則，提升度均在1 以上，關聯分析具有意義。支持度較好，均在10%以上，但置信度均低于60%，條件概率偏低。

本研究綜合運用4 種挖掘技術，全面挖掘分析了艾迪注射液ADR 發生特點及發生規律，為臨床安全用藥提供客觀依據。但尚存在以下不足：一是樣本量太小。因數據來源有限，且檢索的文獻及上報的案例缺失項太多，導致最終提取有效的樣本量太小；二是挖掘結果準確率偏低。利用IBM SPSS Modeler 軟件，比較各算法準確度，發現貝葉斯網絡正確率最高，為62.57%，決策樹（C5.0）算法正確率為39.66%，神經網絡“ADR 累及器官分類總體正確率”為32.4%，關聯規則Apriori 算法得到的規則置信度均低于60%。挖掘結果欠佳，可能與樣本量有限，且臨床用藥復雜性有關，擬收集足夠大的樣本數據，探討改進數據挖掘算法，以期利用最優算法，挖掘分析大樣本數據，進一步驗證和提升本研究的整體結果。