托法替布治療難治性類風濕關節炎的臨床研究

李榮平，陳琥，谷曉晶，郭迪斌，王飆

贛南醫學院第一附屬醫院，江西 贛州 341000

類風濕性關節炎（RA）是一種以關節滑膜慢性炎癥改變為主的自身免疫性疾病，在我國RA 的患病率為0.2%～0.37%［1-2］，其患病率在結締組織病中居首位［3］。該病病程較長且容易反復發作，若未經及時診治可出現嚴重的關節畸形，并可累及全身多個系統，預后較差。目前改善病情抗風濕藥（DMARDs）仍是治療與緩解RA 的基礎選擇，另外近幾年生物制劑的加入，使得大部分RA 患者病情得到緩解［4］，但并非所有患者都對上述治療充分應答。本研究旨在研究新型Janus 激酶抑制劑托法替布在治療難治性RA 的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月至2020 年2 月在贛南醫學院第一附屬醫院接受診治的60例難治性類風濕關節炎患者作為研究對象，采用隨機數字表法分為兩組，觀察組（n=30）和對照組（n=30）。觀察組：男女各15例，年齡（62.63±5.08）歲，年齡范圍52～77 歲；對照組：男14例，女16例，年齡（62.74±5.16）歲，年齡范圍53～78 歲。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究符合醫學倫理原則要求。

1.2 診斷標準

按照美國風濕病學會（ACR）修訂的診斷分類標準［5］確診病人：（1）在活動時至少1 個關節出現不同程度疼痛，間斷或持續疼痛≥3 周；（2）至少1 個或對稱性關節腫脹，持續腫脹時間超過6 周；（3）晨起時病變關節僵硬時間≥1 h，癥狀持續6 周以上；（4）類風濕相關因子檢測為陽性。同時滿足以上標準即可診斷。

1.3 納入與排除標準

納入標準：（1）所有患者符合上述診斷標準，且經X 線檢查確診為類風濕關節病變者。（2）經NSAIDs 及兩種或兩種以上DMARDs 藥物（包括甲氨蝶呤、聯合來氟米特、羥氯喹、雷公藤等至少1 種）標準劑量聯合治療3 個月以上仍無緩解者。（3）所有患者28 個關節疾病活動度評分（DAS28）≥3.2。（4）簽署知情同意書者。排除標準：（1）合并有嚴重臟器如心、腎、肺等功能不全者。（2）患有嚴重出血傾向性疾病患者。（3）對本次研究藥物如托法替布、來氟米特、甲氨蝶呤等藥物過敏者。（4）妊娠及哺乳期婦女。（5）合并淋巴細胞減少或貧血者。

1.4 治療方法

對照組給予甲氨蝶呤聯合來氟米特治療，甲氨蝶呤片（上海信誼藥廠有限公司，國藥準字H31020644，規格：2.5 mg）口服，10 mg/次，1 次/周。來氟米特片（美羅藥業股份有限公司，國藥準字H20080047，規格：10 mg）口服，10 mg/次，1 次/d，療程為24 周。觀察組在對照組基礎上聯合枸櫞酸托法替布片（Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH，批準文號H20181078，規格：5 mg）口服，5 mg/次，2 次/d，療程為24 周。

1.5 觀察指標

分別于治療前后治療后4、8、12、24 周記錄兩組患者晨僵持續時間、VAS 評分、ESR、CRP 水平、DAS28 評分以及HAQ 評分。（1）視覺模擬評分（VAS）：分別于治療前和治療后采用VAS 評估患者關節疼痛程度，總分10 分，根據患者自身疼痛程度予以評分，評分越高，疼痛越嚴重；（2）在治療前1 天和治療后，抽取兩組患者空腹外周靜脈血，分別采用魏氏法和自動免疫速率散射比濁法檢測紅細胞沉降率（ESR）和C 反應蛋白（CRP）水平；（3）健康評估問卷（HAQ）［6］：包括穿衣、觸物等8 項日常活動，每項0～3 分，HAQ 總分為8 項日常活動的平均得分，總分介于0～3 分；（4）記錄兩組患者在治療過程中出現的不良反應，包括胃腸道反應、上呼吸道感染等，并計算出不良反應發生率。

1.6 療效標準［7］

療效評估采用ACR 制定標準ACR20、ACR50、ACR70 進行。DAS28 評分：DAS28＞5.1 表示疾病高度活動；3.2 ≤DAS28＜5.1 表示疾病中度活動，2.6 ≤DAS28＜3.2 表示疾病低度活動；DAS28＜2.6 表示疾病緩解。顯效：經治療后患者癥狀消失，理化檢查指標恢復正常，DAS28＜2.6；有效：經治療后患者癥狀明顯改善，理化檢查指標基本恢復正常，DAS28 評分在2.6～3.2 之間；無效：治療后患者癥狀以及理化檢查指標無明顯變化。總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。

1.7 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計軟件分析數據，晨僵持續時間、VAS 評分、ESR、CRP 水平、DAS28 評分以及HAQ 評分等計量資料以表示，采用t 檢驗；療效和不良反應發生率等計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 晨僵持續時間、VAS 評分和DAS28 評分

與治療前相比，觀察組晨僵持續時間、VAS 評分以及DAS28 評分均明顯降低；而對照組患者晨僵持續時間、VAS 評分以及DAS28 評分在第8 周后開始明顯降低；觀察組治療后的晨僵持續時間、VAS 評分以及DAS28 評分均低于同期治療的對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者晨僵持續時間、VAS評分和DAS28評分比較（）

表1 兩組患者晨僵持續時間、VAS評分和DAS28評分比較（）

注：與同組治療前相比，aP＜0.05；與同期對照組相比，bP＜0.05。

2.2 ESR、CRP 和HAQ 評分

與治療前相比，觀察組ESR、CRP 和HAQ 評分均明顯降低；而對照組患者ESR、CRP 和HAQ評分在第8 周后開始明顯降低；觀察組治療后的ESR、CRP 和HAQ 評分均低于同期治療的對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后ESR、CRP和HAQ評分比較（）

表2 兩組患者治療前后ESR、CRP和HAQ評分比較（）

注：與同組治療前相比，aP＜0.05；與同期對照組相比，bP＜0.05。

2.3 臨床療效

觀察組總有效率（93.3%）高于對照組總有效率（70.0%），差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者臨床療效比較［例（%）］

2.4 不良反應

本次研究所有患者并未出現嚴重不良反應，在患者出現不良反應后及時對其進行對癥處理，處理后繼續進行試驗，并由同一名醫師進行記錄統計。對照組患者治療期間，有2例在第3 周出現胃腸道反應，2例在第8 周后出現白細胞減少，4例肝功能損害（2例出現在第15 周，2例出現在第20 周），不良反應發生率為26.7%；觀察組治療期間，有2例出現肝功能損害（1例出現在18 周，1例出現在21周），3例上呼吸道感染，不良反應發生率為16.7%，兩組差異無統計學意義（χ2=0.346，P＞0.05）。

3 討論

RA 作為一種自身免疫性疾病，其發病機制較為復雜，多與遺傳、環境以及免疫紊亂等多種因素相關［8］。目前研究發現，RA 患者滑膜細胞產生多種細胞因子，細胞因子之間構成復雜的網絡連接，最終導致滑膜增生、免疫失衡以及炎性反應的發生。近幾年在RA 患者關節滑膜組織中發現，JAKSTAT 信號通路呈現高表達狀態，這也將成為RA 治療的重要目標。托法替布是一種作用于JAK-STAT信號通路的小分子JAK 抑制劑，能有效抑制激酶磷酸化，使JAK 途徑受阻，降低STAT1 與STAT1-誘導基因的表達，已達到減少下游炎癥細胞因子釋放，緩解RA 患者病情的目的［9］。本研究結果發現，觀察組治療后的晨僵持續時間、VAS 評分、DAS28 評分、ESR、CRP 水平以及HAQ 評分均低于同期治療的對照組，同時觀察組較對照組治療起效時間更快，在12 周時觀察組起效更為顯著，表明托法替布聯合甲氨蝶呤能有效減輕RA 患者疼痛癥狀，并抑制機體炎癥反應，改善患者病情發展。

在治療難治性RA 過程中，采用托法替布治療需考慮的重要問題為不良反應發生情況，托法替布引起的不良反應主要包括：頭痛、高血壓、上呼吸道感染、支氣管炎、腹瀉、關節疼痛等。研究發現，治療RA 患者期間使用托法替布治療時出現感染等不良反應與死亡情況的發生概率，與使用DMARDs治療的相似。最近一項Meta 分析表明，托法替布單用或聯合甲氨蝶呤使用，療效均優于DMARDs治療組，雖會增加輕微不良反應的發生，但并不會增加嚴重不良反應的發生［10］。本次研究中，托法替布組共30例患者，出現2例出現肝功能損害，3例上呼吸道感染。其中上呼吸道感染是托法替布治療難治性RA 最常見的不良反應，目前認為該不良反應的發生原因為托法替布選擇性抑制細胞內JAK1 和JAK3 信號轉導通路，而JAK3 在淋巴細胞成熟過程中發揮重要作用，所以導致了淋巴細胞的減少，增加了患者上呼吸道感染的風險。因此在對難治性RA 患者使用托法替布治療時，應注意感染的防控。

綜上所述，對于難治性RA 患者采用托法替布聯合甲氨蝶呤治療，能有效減輕患者炎癥反應并能緩解患者臨床癥狀，進一步提高患者的臨床療效。