基于改進非共面容積旋轉調強海馬保護全腦放療的劑量學研究

余梟，閆冰，劉磊，李驍揚，沈建軍，吳愛東

中國科學技術大學附屬第一醫院放療科，安徽合肥230001

前言

全腦放射治療（Whole-Brain Radiotherapy,WBRT）是針對各種顱外腫瘤患者腦轉移最有效的治療手段之一。小細胞肺癌患者全腦轉移預防性照射能夠大幅降低患者后期腦轉移發生率，并可提高總生存率［1］。歐洲癌癥治療組織的研究表明，確診顱內轉移的患者不施全腦放射治療其病情惡化的風險會增加70%～300%［2］。但全腦放療也會帶來中樞神經系統損傷的副作用，其中海馬回區神經干細胞的損傷會使患者認知功能產生障礙，嚴重影響患者學習和記憶能力，對生活質量造成損害［3-5］。因此臨床更趨向推薦海馬保護性全腦放療（Hippocampal Avoidance Whole Brain Radiotherapy,HA-WBRT），相關研究表明全腦放療對海馬施予適當保護能明顯減少患者認知功能障礙的發生［6-7］。適形調強放療（IMRT）、螺旋斷層放療（TOMO）、容積旋轉調強放療（VMAT）全腦放療技術都可對海馬進行不同程度的保護，其中TOMO由于價格昂貴在國內普及率不高。有研究表明VMAT在全腦放療中對海馬的保護表現優于IMRT［8］。應用非共面VMAT技術能夠進一步提升對海馬的保護，而在常規共面雙全弧VMAT基礎上，加以非共面雙半弧照射，能夠將海馬組織的受照劑量相較于常規共面照射進一步降低［9］。

本研究針對已有的非共面VMAT技術進行改進，并選取15例需行全腦放療的腦轉移患者病例分別設計VMAT、非共面VMAT、改進的非共面VMAT 3種放療計劃，在滿足臨床處方劑量要求的前提下，分析3種計劃對患者海馬保護的劑量差異，驗證經本研究改進后的非共面VMAT照射方法在臨床應用的可行性。

1 資料與方法

1.1 病例資料

選取2019年12月至2020年9月于中國科學技術大學附屬第一醫院（安徽省立醫院）確診的顱外腫瘤腦轉移需行WBRT的患者共15例，其中，女6例，男9例；肺癌腦轉移10例，乳腺癌腦轉移3例，宮頸癌和直腸癌腦轉移各1例；顱內轉移瘤距離海馬體組織均大于1 cm。所有患者均簽署放療知情同意書，按醫生安排行kV級錐形束CT圖像引導并在線校正擺位誤差后實施全腦放療。

1.2 儀器設備

研究采用加速器6 MV-X線、40對葉片等中心投影寬度為1 cm的多葉光柵。飛利浦Big Bore大孔徑CT掃描5 mm層厚的定位圖像并傳至MIM Maestro軟件與MRI增強影像（西門子Magnetom 3.0T）進行圖像融合，完成后傳入Pinnacle9.10計劃系統中進行靶區及危及器官勾畫和VMAT計劃設計。

1.3 靶區及危及器官的勾畫

以患者全腦組織為臨床靶區（CTV），CTV外擴3 mm并減去海馬體保護區生成計劃靶區（PTV），需勾畫的危及器官包括晶體、眼球、視神經、視交叉及海馬體組織。海馬體組織在融合影像的MRI T1加權影像上進行勾畫，根據RTOG 0933［10］建議，海馬回區主要為低信號灰質結構，始于側腦室顳角的下角內側，以側腦室腦脊液為外界，大體呈新月型，將勾畫完成的海馬體組織沿三維方向外擴5 mm作為海馬保護區（Planning Organs at Risk Volume,PRV）。

1.4 計劃設計

本研究對所選取的15例全腦放療患者每一例均設計3種VMAT計劃以評價不同計劃的劑量分布。第1種采用常規共面雙全弧VMAT照射，治療床和準直器角度均為0°，加速器機架在180°～181°間行雙全弧照射；第2種采用共面雙全弧加非共面雙半弧VMAT照射，在第一種方案的基礎上，增加治療床270°、準直器45°、機架180°～0°間的雙半弧照射，共4個照射弧；第3種采用改進的非共面六弧VMAT照射方案，保留第2種方案中治療床270°的雙半弧照射，另外增加治療床315°、準直器0°、機架在180°～0°雙半弧照射和治療床45°、準直器0°、機架在0°～181°的雙半弧照射。所有計劃均在Pinnacle系統中設計完成，計算網格取4 mm×4 mm，6 MV-X射線，劑量率為600 MU/min。參考RTOG0933報告建議及臨床要求，PTV處方劑量30 Gy/10 F，每個計劃要求PTV的V30達到95%，D2%≤37.5 Gy，D98%≥25 Gy；視神經和視交叉劑量DNerves和DChiasma≤37.5 Gy；眼球劑量DEyes≤25 Gy，晶體劑量DLens≤7 Gy，在滿足上述劑量要求情況下，盡量降低海馬體組織劑量或能達到最小劑量Dmin＜10 Gy和最大劑量Dmax＜17 Gy。

1.5 計劃評估

研究采用適形度指數（Conformity Index,CI）、均勻性指數（Homogeneity Index,HI）和梯度跌落指數（Gradient Index,GI）對不同方案計劃靶區進行評估分析：CI=(TVPV)2/(TV×PV)，其中TVPV和TV分別是處方劑量線所包裹的PTV體積和總體積，PV是PTV體積；HI=(D2%-D98%)/D50%，其中D2%、D98%和D50%別分別是2%、98%和50% PTV體積的受照劑量；GI=V50%/V100%，V50%和V100%分別是50%和100%處方劑量線包裹的體積。患者海馬所受保護程度以海馬的最大劑量Dmax、最小劑量Dmin、平均劑量Dmean以及PRV平均劑量DPRVmean來評估；其它危及器官分別統計晶體、眼球、視神經以及視交叉的最大劑量；此外，統計不同計劃方案的加速器總跳數（MU）及出束時間進行照射效率比較。

1.6 統計學方法

采用SPSS21軟件進行統計學分析，數據以均數±標準差表示，兩兩間比較采用配對t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 靶區劑量比較

15例患者3種計劃靶區劑量分布都能達到臨床處方劑量要求。3種計劃靶區的CI和GI值中，除非共面計劃與共面計劃GI值相比差異顯著外（P＜0.05），其余的CI和GI值兩兩相比均無統計學差異。由3種計劃HI值兩兩比較可知，改進非共面計劃的靶區劑量均勻性稍差，HI值比另兩組高，差異有統計學意義（P＜0.05）。從D2%、D98%和D50%的統計結果可以看出，HI的差異主要源于D98%，改進非共面計劃D98%明顯低于另外兩種計劃的D98%值且差異顯著，具體結果見表1。

表1 3種計劃方案靶區劑量參數比較（±s）Tab.1 Comparison of target dose parameters among 3 different kinds of plans(Mean±SD)

表1 3種計劃方案靶區劑量參數比較（±s）Tab.1 Comparison of target dose parameters among 3 different kinds of plans(Mean±SD)

P1、P2和P3分別是改進非共面與非共面、改進非共面與共面和非共面與共面計劃的配對t檢驗值

參數P1 P2 P3改進非共面計劃非共面計劃共面計劃CI GI HI D2%/Gy D98%/Gy D50%/Gy 0.900±0.012 1.611±0.097 0.190±0.012 33.19±0.42 26.97±0.43 31.72±0.14 0.902±0.007 1.633±0.094 0.139±0.006 33.40±0.14 28.98±0.14 31.64±0.09 0.895±0.012 1.620±0.091 0.136±0.015 33.28±0.44 28.98±0.11 31.80±0.11 0.458 0.078 0.000 0.058 0.000 0.037 0.110 0.494 0.000 0.178 0.000 0.084 0.055 0.016 0.417 0.251 0.949 0.000

2.2 海馬體組織劑量比較

3種計劃的海馬Dmax、Dmin、Dmean以及海馬保護區DPRVmean的統計及配對檢驗結果見表2。由表2可知，在必須滿足PTV的V30達到95%等計劃條件前提下，非共面與共面兩種計劃的海馬體Dmax和Dmin未能達到RTOG 0933報告限值要求；而改進非共面計劃4項劑量指標均顯著低于其他兩種計劃相應值且差異顯著（均P＜0.05），海馬體Dmax和Dmin能夠達到RTOG0933報告限值要求，這表明改進非共面計劃對海馬組織的保護顯著優于非共面計劃和共面計劃。另外，非共面計劃對海馬體保護優于共面計劃且差異有統計學意義（P＜0.05）。

表2 3種計劃方案海馬及保護區劑量參數比較（±s）Tab.2 Comparison of hippocampus and PRV dose parameters among 3 different kinds of plans(Mean±SD)

表2 3種計劃方案海馬及保護區劑量參數比較（±s）Tab.2 Comparison of hippocampus and PRV dose parameters among 3 different kinds of plans(Mean±SD)

P1、P2和P3分別是改進非共面與非共面、改進非共面與共面和非共面與共面計劃的配對t檢驗值

參數改進非共面計劃非共面計劃共面計劃P1 P2 P3 Dmax/Gy Dmin/Gy Dmean/Gy DPRVmean/Gy 14.37±0.27 8.40±0.41 10.80±0.28 15.12±0.38 18.88±0.73 12.83±0.75 15.04±0.38 19.73±0.36 21.68±0.71 16.14±0.78 18.40±0.47 22.21±0.42 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

圖1和圖2分別是1例患者3種計劃劑量云圖分布及靶區和海馬體組織的劑量體積直方圖（Dose Volume Histogram,DVH）。由圖1可知，改進非共面計劃的海馬體組織劑量明顯比其它兩種計劃更低，同時環繞海馬保護區距離較近的靶區部分低劑量也更多。由DVH圖進一步可知3種計劃靶區劑量分布差異小，但海馬組織劑量分布差異很大，改進非共面計劃劑量值最低，海馬保護最好。

圖2 3種計劃靶區和海馬體組織劑量DVH圖比較Fig.2 Dose-volume histogram comparison of target area and hippocampus among 3 different kinds of plans

2.3 其它危及器官劑量及MU值、出束時間比較

表3為3種計劃中其它危及器官劑量及MU值、出束時間配對t檢驗的結果，可見其它危及器官的劑量差異不具有統計學意義（P＞0.05），各危及器官劑量限值都控制在臨床安全劑量范圍內。但3種計劃MU值和出束時間差異顯著，改進非共面計劃總MU值和出束時間均高于其他兩種計劃，差異有統計學意義（均P＜0.05）。

3 討論

針對顱外腫瘤腦轉移而施行的全腦放射治療有許多值得深入探討的細節，近年來吸引著許多研究者的目光。常規全腦照射會對海馬體的神經干細胞造成較嚴重損傷，影響其正常增殖與凋亡，導致患者會出現記憶力下降甚至癡呆等不同程度的放療副反應［11］。對海馬進行有效規避的全腦放療可以顯著降低此類副反應的發生，保護患者的認知功能，提高患者生存質量［12］。關于規避海馬會不會增加海馬保護區復發風險，給患者帶來潛在的危害，有學者的研究表明腦轉移灶累及海馬的概率較低，最大僅為0.4%［13-14］。Han等［15］統計了距離海馬區5、10和20 mm范圍腦轉移發生率分別是3.1%、5.7%和8.4%，進一步證實了RTOG 0933報告推薦的海馬體外放5 mm區域為海馬規避區的合理性。

隨著放療技術的進步，臨床治療中有許多方案可實施兼顧不同程度海馬保護的全腦放療。有研究證實，質子放療技術可以有效降低海馬區的平均劑量［16］；TOMO是目前能夠對海馬進行有效保護的放療設備之一，TOMO的特點使其可以在狹小的空間范圍內實現劑量的迅速跌落，在保證計劃靶區達到處方劑量的同時，可將海馬組織最大劑量控制在8 Gy以內［17］。但無論是質子還是TOMO放療，由于設備價格昂貴，國內暫時不可能廣泛普及。對于常規IMRT和VMAT，兩種技術均能在一定程度上實現對海馬的保護，在相關研究中［18-20］，VMAT效果優于IMRT，但均無法完全滿足RTOG 0933要求的海馬體組織劑量限值Dmax＜17 Gy和Dmin＜10 Gy標準。Krayenbuehl等［9］研究利用0°和270°兩種不同治療床角度的非共面VMAT實施全腦照射，海馬組織的Dmax、Dmin和Dmean可以控制在約14.1、8.1和7.3 Gy，但靶區處方劑量的V30只能包裹到92%，且最大劑量高達36 Gy。

表3 其他危及器官劑量及MU值、出束時間比較（±s）Tab.3 Comparison of doses delivered to other organs-at-risk,monitor unit and treatment time among 3 different kinds of plans(Mean±SD)

表3 其他危及器官劑量及MU值、出束時間比較（±s）Tab.3 Comparison of doses delivered to other organs-at-risk,monitor unit and treatment time among 3 different kinds of plans(Mean±SD)

P1、P2和P3分別是改進非共面與非共面、改進非共面與共面和非共面與共面計劃的配對t檢驗值

參數改進非共面計劃非共面計劃共面計劃P1 P2 P3 DLen_R/Gy DLen_L/Gy DEye_R/Gy DEye_L/Gy DNerve_R/Gy DNerve_L/Gy DChiasma/Gy機器跳數/MU出束時間/s 4.37±0.25 4.23±0.25 23.79±4.07 23.77±3.41 31.81±0.76 31.56±0.95 33.08±0.94 806±56 1 882±80 4.37±0.30 4.25±0.25 23.51±4.09 23.76±3.45 31.46±0.90 31.07±0.86 33.20±0.79 635±44 1 697±100 4.43±0.24 4.34±0.24 23.64±3.05 22.95±3.24 31.63±0.86 31.45±1.10 33.49±1.16 433±13 1 556±79 0.938 0.749 0.373 0.948 0.332 0.223 0.649 0.000 0.000 0.169 0.085 0.787 0.075 0.591 0.807 0.086 0.000 0.000 0.107 0.109 0.808 0.076 0.575 0.156 0.266 0.000 0.000

本研究改進了0°和270°床角度的非共面VMAT照射方式，利用270°、315°和45°3個治療床角度進行非共面VMAT照射，在改進非共面、非共面和共面VMAT計劃之間進行劑量學比較。本研究數據表明，在PTV的V30達到95%和其它危及器官計劃參數滿足臨床處方劑量要求的前提下，只有改進非共面計劃能滿足RTOG 0933中海馬組織限量標準，可將海馬組織Dmax、Dmin和Dmean分別限制在約14.37、8.40和10.80 Gy，均顯著低于非共面和共面計劃，其中非共面計劃又顯著低于共面計劃，差異均具有統計學意義（P＜0.05）。與非共面和共面計劃相比，改進非共面計劃靶區劑量均勻性稍差，這主要是改進非共面計劃PTV的D98%偏低的原因。通過劑量分布云圖的比較，可知D98%偏低主要源于海馬保護區附近小部分靶區劑量低于處方劑量值。在靶區適形性和劑量梯度跌落方面，改進非共面計劃與非共面、共面計劃相比均無統計學意義上的差別。3種計劃之間晶體、視神經和視交叉等正常組織受量差異亦無統計學意義。此外，3種計劃之間相比，改進非共面計劃出束MU值最大、治療時間也最長；非共面計劃次之；共面計劃MU值最小、治療時間最短。

綜上所述，在對海馬的保護上，經本研究改進的非共面VMAT照射方法能在兼顧靶區和其它危及器官限量值滿足臨床計劃要求的前提下，優于共面VMAT和已有的非共面VMAT方法，盡管治療效率偏低，但對于有需要對患者實施海馬保護全腦放療且設備條件有限的醫療單位，本研究仍提供了一種切實可行的臨床治療方案。