消化道神經(jīng)鞘瘤81例分析

祁志勇 付俊豪 皮夢(mèng)奇 房學(xué)東 于威

神經(jīng)鞘瘤是源于神經(jīng)鞘中雪旺細(xì)胞過度增殖形成良性腫瘤，多生長(zhǎng)緩慢，可發(fā)生于身體的任何部位，常見于四肢、頭部、脊髓和神經(jīng)系統(tǒng)的周圍神經(jīng)，但很少見于消化道，約占胃腸道所有間葉性腫瘤的2%～6%[1-2]，其中60%～70%發(fā)生于胃，其次是結(jié)腸和直腸(3%)，食管和小腸更是罕見[3]。消化道神經(jīng)鞘瘤(gastrointestinal tract schwannoma,GIS)最早是由Daimaru等[4]首先報(bào)道，病將其歸類為間葉性或神經(jīng)外胚層腫瘤，GIS起源于胃腸道系統(tǒng)中的Auerbach肌間神經(jīng)叢。最常見的表現(xiàn)為黏膜下病變，通常在腹腔鏡/開腹、消化道內(nèi)鏡、內(nèi)鏡超聲檢查(EUS)或影像學(xué)檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)。神經(jīng)鞘瘤的診斷主要通過腫瘤標(biāo)本的病理檢查確診。其發(fā)病率較低，惡性轉(zhuǎn)化率僅2%[5]，關(guān)于GIS的報(bào)道多以病例報(bào)道的形式出現(xiàn)。本文回顧性收集2018～2020年間發(fā)表在知網(wǎng)、萬方、Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)上關(guān)于GIS的病例報(bào)道，總結(jié)GIS的臨床表現(xiàn)、常用的輔助檢查、病理學(xué)特點(diǎn)、治療及預(yù)后等。

資料與方法

以神經(jīng)鞘瘤為檢索詞,分別檢索知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)在2018～2020年期間發(fā)表的關(guān)于消化道神經(jīng)鞘瘤的臨床病例報(bào)道。為了減少異質(zhì)性，我們對(duì)檢索到的每一隨機(jī)臨床資料報(bào)道采用統(tǒng)一納入標(biāo)準(zhǔn)，凡含有GIS病人的一般資料介紹、有臨床表現(xiàn)及病灶的分布情況,有病理檢查、免疫組化檢查、手術(shù)治療及預(yù)后的均被作為納入對(duì)象。排除合并其他腫瘤或誤診為神經(jīng)鞘瘤的病例、文摘及資料不全及其他文獻(xiàn)類型的報(bào)道。采用標(biāo)準(zhǔn)公式對(duì)集合比值比(POR)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)評(píng)估。

結(jié)果

20篇病例報(bào)道中有81例GIS病人被納入研究，具體結(jié)果如下。

1.女性56例，男性25例，年齡31～84歲之間，平均年齡57歲，腫瘤大小在0.2～9 cm之間，病灶分布見表1。食管4例(食管上段2例，下段2例)，胃61例(胃體41例，胃底7例，胃竇12例，多發(fā)1例)，小腸2例，結(jié)腸10例(盲腸1例，升結(jié)腸5例，降結(jié)腸2例，乙狀結(jié)腸2例)，直腸4例。

表1 81例病人病灶分布

2.臨床表現(xiàn)見表2。20例病人首發(fā)癥狀為腹痛，腹脹、消化道出血癥狀分別為12例、15例，腹部包塊、腸梗阻等癥狀相對(duì)少見，多數(shù)病人無明顯癥狀，僅在行消化道內(nèi)鏡或影像學(xué)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)。

表2 81例病人臨床表現(xiàn)

3.術(shù)前診斷及手術(shù)方式見表3。結(jié)果表明，僅有8.6%的病人術(shù)前診斷為GIS，診斷為消化道間質(zhì)瘤(GIST)、惡性腫瘤病人分別為69.2%、8.6%，其他診斷包括平滑肌瘤、血管瘤、淋巴瘤等。完整的腫物切除術(shù)或胃(腸道)的(全)部分切除術(shù)是主要的手術(shù)方式(25.9% vs 63%)，內(nèi)鏡下腫物切除、胃(腸道)根治術(shù)較少被應(yīng)用。

表3 81例病人術(shù)前診斷及手術(shù)方式

討論

GIS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，與其他經(jīng)典軟組織神經(jīng)鞘瘤病不同的是其與NF1和NF2基因的缺失關(guān)系不大，可能是一種散發(fā)型腫瘤。本研究結(jié)果表明，GIS發(fā)病年齡多在31～84歲,多為女性(69.1%)，主要發(fā)生于胃(75.3%)。其臨床癥狀缺乏特異性，癥狀與其腫瘤位置、大小、分化類型、惡性程度等有關(guān)，多以腹痛首發(fā)，胃神經(jīng)鞘瘤多有腹脹、飽脹感、惡心、反酸、嘔吐、納差等癥狀；發(fā)生在腸道時(shí)可引起梗阻、里急后重；腫瘤生長(zhǎng)突破黏膜，可形成潰瘍，出現(xiàn)嘔血、黑便等癥狀。當(dāng)腫瘤長(zhǎng)大引起壓迫或缺血壞死時(shí)，可出現(xiàn)急性癥狀如腹痛、梗阻、出血、穿孔、腸套疊等臨床表現(xiàn)，值得注意的是，本研究有18.5%出現(xiàn)了消化道出血的癥狀。因此，GIS可作為消化道出血的鑒別診斷。作為一種良性腫瘤也會(huì)引起與惡性腫瘤相關(guān)的癥狀，有相關(guān)病例報(bào)道也發(fā)現(xiàn)消化道神經(jīng)鞘瘤出現(xiàn)Lambert-Eaton肌無力樣綜合征[27]等副瘤綜合征的癥狀；其他罕見癥狀還包括繼發(fā)性膜性腎病[28]，出現(xiàn)蛋白尿、下肢水腫等。

消化道(超聲)內(nèi)鏡、腹部超聲、CT及MRI、PET/CT等檢查是消化道疾病常規(guī)的檢查手段，在腫瘤的定位、診斷及鑒別診斷、生物學(xué)行為及危險(xiǎn)度的評(píng)估、手術(shù)的制定等方面提供重要的參考價(jià)值，有助于消化道腫瘤治療個(gè)體化方案的制定。GIS有間質(zhì)性腫瘤的性質(zhì)，上述檢查診斷GIS存在一定的局限性。本研究發(fā)現(xiàn)，GIS術(shù)前的誤診率高達(dá)91.4%，一方面由于GIS是少見的間質(zhì)性腫瘤，缺乏特異性的臨床及影像學(xué)特征，另一方面，由于其惡性程度相對(duì)較小，其治療方式也與GIST相似，因此在臨床上多首先考慮為GIST。超聲內(nèi)鏡是辨別是否為黏膜下腫瘤常用的檢查方式，在診斷GIS方面較內(nèi)鏡、腹部超聲、CT等檢查有一定的優(yōu)勢(shì)。GIS在超聲內(nèi)鏡下多位于固有肌層，表現(xiàn)為低回聲、均質(zhì)的圓形或類圓形腫塊，邊緣可見低回聲暈環(huán)，結(jié)合病理學(xué)，考慮暈環(huán)形成可能與腫瘤周圍淋巴細(xì)胞呈袖口樣浸潤(rùn)有關(guān)，其腫瘤內(nèi)部多無明顯血流信號(hào)，其壞死、鈣化、囊變等少見，這也是與GIST鑒別的影像學(xué)特點(diǎn)之一。對(duì)于黏膜下腫瘤，超聲引導(dǎo)下活組織檢查術(shù)是術(shù)前診斷的重要檢查之一，相關(guān)病例報(bào)道也表明凡術(shù)前行EUS-FNA的病人，術(shù)前均準(zhǔn)確診斷為GIS。通過超聲內(nèi)鏡彈性成像(endoscopic ultrasonography elastography，EUS-EG)協(xié)助穿刺，可增加穿刺活檢的成功率[29]。

GIS多呈外生或腔內(nèi)膨出性生長(zhǎng)，體積大小不等，腫瘤多為單發(fā)，多發(fā)少見。肉眼下呈圓形或橢圓形實(shí)性包塊，邊界清楚，切面灰白或黃白色，周圍無完整包膜，中央?yún)^(qū)壞死、出血、鈣化、囊變等少見。GIS的鏡下表現(xiàn)為細(xì)胞呈短梭樣?xùn)艡跔钆帕校?xì)胞間邊界欠清，細(xì)胞質(zhì)呈較淺的嗜酸染色，而細(xì)胞核的染色較深，呈圓形或橢圓形，可表現(xiàn)出低度的異型性，較少見核分裂象(高倍視野小于15/50)，這一特點(diǎn)可作為腫瘤良惡性分類的標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)典的軟組織神經(jīng)鞘瘤存在兩種交替存在的兩個(gè)結(jié)構(gòu)，一種是梭形細(xì)胞密集生長(zhǎng)，排列在柵欄內(nèi)形成Verocay小體，內(nèi)部血管豐富的Antoni A型，另一種是梭形細(xì)胞分布較疏松，細(xì)胞核呈圓形或細(xì)長(zhǎng)，有大量的粘液樣基質(zhì)和黃色瘤樣組織細(xì)胞的Antoni B型，蘇琳茜等[30]研究發(fā)現(xiàn)，GIS的腫瘤細(xì)胞中僅有類似于缺乏Verocay小體的AnotoinA樣結(jié)構(gòu)。本研究發(fā)現(xiàn)，幾乎所有GIS的鏡下均表現(xiàn)為瘤體中央的短梭形細(xì)胞和分布于瘤體周圍的慢性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，形成“淋巴細(xì)胞套”樣結(jié)構(gòu)，這是與其他間葉性腫瘤重要的鑒別特征。

S-100是一組廣泛分布于神經(jīng)嵴細(xì)胞及其腫瘤中的高度酸性鈣結(jié)合蛋白，S-100陽性也被認(rèn)為是診斷神經(jīng)鞘瘤的金標(biāo)準(zhǔn)。因?yàn)椋珿IS中的類 AntonniA區(qū)可對(duì)S-100呈彌漫強(qiáng)表達(dá)，所以S-100強(qiáng)陽性使其特異性標(biāo)志物，表達(dá)率達(dá)到97.9%[5]。本研究中81例GIS病人腫瘤的免疫組化S-100均表現(xiàn)為彌漫性強(qiáng)陽性。另外，還可偶見波形蛋白、SOX-10陽性，其他免疫標(biāo)志物NSE、CD34，CD117，DOG-1,KIT,P53,ALK,β-catenin，SMA和結(jié)蛋白陰性對(duì)鑒別診斷提供主要證據(jù)。此外對(duì)于非施萬細(xì)胞來源的GIS可能特異性標(biāo)志物陽性，如黑色素陽性提示黑色素性神經(jīng)鞘瘤。對(duì)于惡性神經(jīng)鞘瘤而言，其侵襲程度多與Ki-67指數(shù)有關(guān)，一般認(rèn)為Ki-67指數(shù)>5%考慮有惡性傾向，>10%多考慮腫瘤為惡性[2,4]。但僅通過Ki-67不足以完全判斷腫瘤惡性程度，還需要參考腫瘤大小、有絲分裂指數(shù)、MIB-1、腫瘤復(fù)發(fā)、局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等因素[31-32]。

對(duì)于神經(jīng)鞘瘤的治療暫無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，積極對(duì)神經(jīng)鞘瘤進(jìn)行手術(shù)治療得到認(rèn)可，術(shù)式的選擇也多根據(jù)腫瘤位置、大小、侵襲程度決定，完整切除腫物或胃(腸道)的部分切除是治療GIS的主要方式。一般認(rèn)為，直徑<3 cm的腫瘤，多采取內(nèi)鏡下切除的方式，常見的手術(shù)方式有內(nèi)鏡黏膜下隧道切除術(shù)，內(nèi)鏡黏膜剝離術(shù)和內(nèi)鏡全層切除術(shù)等，但由于腫瘤生長(zhǎng)在黏膜下，采用內(nèi)鏡下切除，增加出血、穿孔、消化道內(nèi)瘺等風(fēng)險(xiǎn)，而且對(duì)于術(shù)前無明確的病理診斷，采用內(nèi)鏡切除可能導(dǎo)致腫瘤切除不徹底，殘余腫瘤發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等風(fēng)險(xiǎn)。雖然近年來不斷有內(nèi)鏡切除新技術(shù)的產(chǎn)生，如腔外內(nèi)鏡黏膜下隧道切除術(shù)(STER-ET)[33]，提高了內(nèi)鏡切除的安全性和治愈率，但對(duì)體積較大，位置較深，不明確腫瘤性質(zhì)及轉(zhuǎn)移情況的病人，不建議行內(nèi)鏡下切除。腹腔鏡或開腹行腫物切除或胃腸道(全)部分切除是治療GIS最有效的方式，常見手術(shù)方式有腫物單純切除術(shù)，胃(腸)部分切除術(shù)等。本次納入研究中有4例病人因術(shù)前診斷為惡性腫瘤，行根治性胃(腸)切除術(shù)[6,13,15,20]。有研究認(rèn)為，GIS腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能小，不推薦常規(guī)行淋巴結(jié)清掃，。因此，是否對(duì)GIS病人行根治性切除仍需要進(jìn)一步論證。

隨著腔鏡技術(shù)的普及，而且腫瘤多為良性，所以腹腔鏡替代傳統(tǒng)開腹手術(shù)已經(jīng)被越來越多的臨床醫(yī)生接受。雙鏡聯(lián)合技術(shù)(CLER)是指一個(gè)手術(shù)過程中，同時(shí)應(yīng)用腹腔鏡(硬鏡)和內(nèi)鏡(軟鏡)的技術(shù)[34]。雙鏡聯(lián)合術(shù)可分為兩大類手術(shù)方式，第一類稱為腹腔鏡輔助內(nèi)鏡聯(lián)合手術(shù)，是以內(nèi)鏡為主，腹腔鏡為輔，必要時(shí)修補(bǔ)；第二類是內(nèi)鏡輔助腹腔鏡聯(lián)合手術(shù)，以腹腔鏡為主，又包括胃部分切除(楔形切除)、經(jīng)胃切除或近端或者遠(yuǎn)端胃部分切除術(shù)。這種手術(shù)方式是神經(jīng)鞘瘤腔外生長(zhǎng)、腔內(nèi)生長(zhǎng)且內(nèi)鏡下不能完整切除的主要手段。賀思佳[35]等研究報(bào)道，雙鏡聯(lián)合組在縮短手術(shù)時(shí)間、減少術(shù)中出血、減少術(shù)后腸道功能恢復(fù)時(shí)間、縮短住院時(shí)間等方面均優(yōu)于單純腹腔鏡組。因此，CLER技術(shù)彌補(bǔ)單行腹腔鏡對(duì)腫瘤定位不準(zhǔn)確或單行內(nèi)鏡切除造成出血、穿孔風(fēng)險(xiǎn)增加的不足，縮小了手術(shù)污染區(qū)，減少管腔狹窄的可能，增加了安全系數(shù)，有利于病人的術(shù)后恢復(fù)。由于GIS發(fā)生的位置與體積存在較大的差異，所以對(duì)于腫瘤位置特殊、發(fā)生嚴(yán)重的梗阻、出血、體積較大而壓迫其他臟器的可能采取聯(lián)合臟器切除等特殊手術(shù)治療方式。

對(duì)81例病人術(shù)后隨訪進(jìn)行隨訪均未顯示完整切除腫瘤后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。目前仍有相關(guān)治療間質(zhì)性腫瘤的藥物應(yīng)用于GIS，貝伐單抗是一種抗血管內(nèi)皮因子的單克隆抗體，已被證明能夠有效的抑制腫瘤發(fā)展，是治療神經(jīng)鞘瘤的為數(shù)不多的藥物之一，已在前庭神經(jīng)鞘瘤得到應(yīng)用。目前，分子治療惡性GIS的有效性尚不清楚，需要進(jìn)一步的分子治療研究，以確定其在消化道惡性神經(jīng)鞘瘤治療中的作用。

GIS是一種少見、生長(zhǎng)緩慢的良性消化道間質(zhì)性腫瘤，少數(shù)情況下可發(fā)生惡性傾向。多無明顯特異性癥狀與體征，術(shù)前行EUS-FNA是準(zhǔn)確診斷GIS的可靠檢查方式。免疫組化標(biāo)志物S-100陽性是診斷GIS的金標(biāo)準(zhǔn)。手術(shù)完整切除腫瘤是治療GIS的主要手段，但GIS目前在臨床上誤診率較高，在盡可能對(duì)病人最小傷害的情況下治療GIS仍是臨床醫(yī)師應(yīng)該考慮的問題。GIS的預(yù)后極好較少發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。