α-烷基苯乙酰胺的合成新方法

韋 鳳, 周豪杰, 盧 玉, 劉雄利, 田民義, 鄧國棟

(貴州大學 西南藥食兩用資源開發利用技術國家地方聯合工程研究中心，貴州 貴陽 550025)

α-烷基苯乙酰胺是許多天然產物和藥物活性化合物中普遍存在的骨架[1-7]，它們也是構建生物活性化合物的關鍵合成中間體[8-9]。α-烷基苯乙酰胺的傳統合成方法都是以芳基酸或其酯為起始原料進行多步反應的，使用大量危險試劑，產生大量的有害副產物。發展高效的合成α-烷基苯乙酰胺的新方法，可作為后續天然產物或藥物分子合成的中間體，也可為生物活性篩選提供物質基礎，對醫藥行業具有重要的潛在價值。

以各種取代的氧化吲哚[10-13]為起始原料, 在氨水中室溫條件下發生開環反應，獲得合成了14個新穎的α-烷基苯乙酰胺2a～2n，產率67%～91%, 其結構經1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。所合成產物可作為后續天然產物或藥物分子合成的中間體，也可為生物活性篩選提供物質基礎。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

WRS-1B型數字熔點儀；Bruker-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標); MicroTMQ-TOF型高分辨質譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成(以2a為例)

在反應管中加入1a64.6 mg(0.2 mmol)和2 mL氨水溶液(18%)，在室溫中攪拌反應10 h(TLC檢測)。減壓除去溶劑，殘余物經硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚)：V(乙酸乙酯)=5/1]純化得化合物2a61.2 mg。

用類似的方法合成2b～2n。

2a: 白色固體, m.p.72.3～73.1 ℃，產率90%;1H NMRδ: 1.40(s, 9H), 2.77～2.82(m, 1H), 3.29～3.34(m, 1H), 3.80～3.83(m, 1H), 5.62(brs, 1H), 6.70(brs, 1H), 6.77(brs, 1H), 6.89～6.91(m, 2H), 7.04～7.15(m, 6H), 7.29～7.31(m, 1H);13C NMRδ: 26.9, 28.4, 38.8, 80.6, 126.1, 126.2, 126.7, 127.9, 128.2, 128.5, 128.9, 135.4, 139.5, 155.1, 175.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C20H24N2O3Na{[M+Na]+} 363.1679, found 363.1682。

2b: 白色固體, m.p.128.5～129.2 ℃，產率75%;1H NMRδ: 1.52(s, 9H), 2.29(s, 3H), 2.85～2.90(m, 1H), 3.38～3.43(m, 1H), 3.85～3.91(m, 1H), 5.59(brs, 1H), 6.68(brs, 1H), 6.81(brs, 1H), 6.91(d,J=7.6 Hz, 2H), 7.00(d,J=7.6 Hz, 2H), 7.19～7.23(m, 2H), 7.26～7.28(m, 1H), 7.40～7.43(m, 1H);13C NMRδ: 21.0, 28.4, 38.3, 49.6, 80.6, 126.1, 126.7, 127.9, 128.5, 128.8, 128.9, 135.4, 135.7, 136.3, 155.1, 175.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C21H26N2O3Na{[M+Na]+} 377.1836, found 377.1834。

2c: 白色固體, m.p.73.6～74.3 ℃，產率77%;1H NMRδ: 1.52(s, 9H), 2.25(s, 3H), 2.87～2.93(m, 1H), 3.44～3.50(m, 1H), 3.97(s, 1H), 5.83(brs, 1H), 6.86～6.89(m, 3H), 6.97～7.01(m, 1H), 7.06～7.11(m, 2H), 7.18～7.23(m, 3H), 7.47(s, 1H);13C NMRδ: 19.2, 28.4, 36.1, 47.8, 80.6, 125.7, 126.2, 126.4, 126.8, 127.9, 128.5, 129.8, 130.1, 135.4, 136.2, 137.5, 155.1, 176.1; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C21H26N2O3Na{[M+Na]+} 377.1836, found 377.1833。

2d: 白色固體, m.p.75.2～76.1 ℃，產率85%;1H NMRδ: 1.51(s, 9H), 2.83～2.88(m, 1H), 3.34～3.39(m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.86～3.90(m, 1H), 5.74(brs, 1H), 6.71(d,J=8.4 Hz, 2H), 6.79(brs, 1H), 6.92(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.00(br s, 1H), 7.15～7.23(m, 2H), 7.25～7.28(m, 1H), 7.38～7.40(m, 1H);13C NMRδ: 26.9, 28.4, 37.9, 49.8, 55.1, 80.6, 113.6, 126.0, 126.6, 127.9, 128.5, 129.9, 131.5, 135.0, 135.5, 155.1, 158.0, 176.0; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C21H26N2O4Na{[M+Na]+} 393.1785, found 393.1789。

2e: 白色固體, m.p.122.1～122.0 ℃; 產率91%;1H NMRδ: 1.53(s, 9H), 2.75～2.80(m, 1H), 3.31～3.36(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.99～4.03(m, 1H), 5.60(br s, 1H), 6.26～6.28(m, 1H), 6.41～6.42(m, 2H), 6.80(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.94(brs, 1H), 7.13～7.22(m, 2H), 7.35～7.41(m, 2H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 26.9, 28.4, 33.4, 46.6, 55.3, 55.4, 80.5, 98.3, 103.7, 119.8, 125.2, 126.0, 127.6, 127.9, 131.5, 135.4, 154.7, 158.3, 159.5, 175.8; HRMS(ESI-TOF)m/z: Calcd. for C22H28N2NaO5{[M+Na]+} 423.1890, found 423.1893.

2f: 白色固體, m.p.73.4～74.2 ℃，產率71%;1H NMRδ: 1.47(s, 9H), 2.84～2.90(m, 1H), 3.30～3.35(m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.84～3.88(m, 1H), 5.80(brs, 1H), 6.40～6.41(m, 1H), 6.51～6.54(m, 1H), 6.65(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.82(brs, 2H), 7.16～7.23(m, 3H), 7.36～7.38(m, 1H);13C NMRδ: 28.3, 38.4, 49.6, 55.6, 55.8, 80.6, 111.0, 112.1, 120.9, 126.0, 126.6, 127.8, 128.5, 131.9, 135.5, 147.3, 148.4, 155.0, 176.0; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C22H28N2O5Na{[M+Na]+} 423.1890, found 423.1893。

2g: 白色固體, m.p.76.5～77.3 ℃，產率87%;1H NMRδ: 1.52(s, 9H), 2.86～2.91(m, 1H), 3.38～3.43(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.97～4.01(m, 1H), 5.80(brs, 1H), 6.52(brs, 1H), 6.60～6.61(m, 1H), 6.73～6.76(m, 1H), 6.83～6.87(m, 1H), 7.07～7.11(m, 1H), 7.17～7.21(m, 1H), 7.35(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.49(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.65(s, 1H);13C NMRδ: 28.4, 33.1, 48.5, 55.7, 60.5, 80.3, 111.1, 122.9, 123.7, 124.8, 125.5, 127.8, 128.3, 132.9, 133.2, 135.9, 147.1, 152.4, 154.6, 175.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C22H28N2O5Na{[M+Na]+} 423.1890, found 423.1887。

2h: 白色固體, m.p.131.4～131.9 ℃，產率87%;1H NMRδ: 1.46(s, 9H), 2.82～2.88(m, 1H), 3.28～3.33(m, 1H), 3.65(s, 6H), 3.75(s, 3H), 3.86(s, 1H), 5.82(brs, 1H), 6.12(s, 2H), 6.81～6.83(m, 2H), 7.16～7.18(m, 3H), 7.35～7.37(m, 1H);13C NMRδ: 26.9, 28.3, 39.2, 49.3, 55.8, 60.8, 80.5, 105.8, 126.0, 126.7, 127.8, 128.5, 135.1, 135.6, 136.1, 152.7, 155.0, 175.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C23H30N2O6Na{[M+Na]+} 453.1996, found 453.1997。

2i: 白色固體, m.p.133.1～133.5 ℃，產率86%;1H NMRδ: 1.50(s, 9H), 2.84～2.90(m, 1H), 3.35～3.40(m, 1H), 3.90(s, 1H), 5.78(brs, 1H), 6.83～6.88(m, 3H), 6.92～6.96(m, 3H), 7.19～7.21(m, 3H), 7.40～7.42(m, 1H);13C NMRδ: 26.9, 28.3, 38.0, 80.8, 114.9(d,JCF=21.4 Hz), 126.2, 126.9, 128.0, 128.4, 130.3(d,JCF=8.1 Hz), 135.1, 135.2, 135.3, 155.1, 161.4(d,JCF=242.2 Hz), 175.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C20H23N2O3FNa{[M+Na]+} 381.1585, found 381.1585。

2j: 白色固體, m.p.80.3～81.1 ℃，產率82%;1H NMRδ: 1.51(s, 9H), 2.86～2.91(m, 1H), 3.39～3.44(m, 1H), 3.93～3.96(m, 1H), 5.75(brs, 1H), 6.73～6.86(m, 3H), 6.92(s, 2H), 7.10～7.15(m, 1H), 7.19～7.22(m, 3H), 7.41～7.42(m, 1H);13C NMRδ: 28.3, 38.5, 48.9, 80.8, 113.1(d,JCF=21.1 Hz), 115.7(d,JCF=21.3 Hz), 124.6, 124.7, 128.1, 128.3, 129.5, 129.6, 142.1, 142.2, 155.2, 162.6(d,JCF=244.3 Hz), 175.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C20H23N2O3FNa{[M+Na]+} 381.1585, found 381.1583。

2k: 白色固體, m.p.213.6～214.3 ℃，產率67%;1H NMRδ: 1.50(s, 9H), 2.87～2.92(m, 1H), 3.41～3.46(m, 1H), 3.82(s, 1H), 3.87～3.90(m, 1H), 5.34(brs, 1H), 5.77(brs, 1H), 6.75～6.77(m, 1H), 6.94～7.04(m, 5H), 7.16～7.19(m, 3H);13C NMRδ: 28.3, 39.0, 48.4, 55.6, 80.7, 112.4, 113.8, 126.2, 128.1, 128.4, 128.9, 139.6, 155.9, 159.0, 175.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C21H26N2O4Na{[M+Na]+} 393.1785, found 393.1781。

2l: 白色固體, m.p.231.1～231.9 ℃，產率83%;1H NMRδ: 1.51(s, 9H), 2.30(s, 3H), 2.83～2.88(m, 1H), 3.38～3.42(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.82～3.89(m, 1H), 5.24(brs, 1H), 5.83(brs, 1H), 6.75～6.78(m, 1H), 6.83(br s, 1H), 6.90(d,J=7.6 Hz, 2H), 6.99～7.03(m, 4H);13C NMRδ: 21.0, 28.3, 38.6, 48.5, 55.6, 80.7, 112.4, 113.8, 128.4, 128.8, 135.6, 136.4, 155.9, 158.9, 175.1; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C22H28N2O4Na{[M+Na]+} 407.1941, found 407.1943。

2m: 白色固體, m.p.148.8～149.2 ℃，產率85%;1H NMRδ: 1.50(s, 9H), 2.80～2.86(m, 1H), 3.31～3.36(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.85(s, 1H), 5.59(brs, 1H), 6.36(brs, 1H), 6.72～6.75(m, 2H), 6.79～6.81(m, 1H), 6.88～6.93(m, 3H), 7.11～7.15(m, 1H), 7.18～7.21(m, 1H);13C NMRδ: 28.3, 38.0, 49.1, 55.2, 80.9, 113.7, 114.6, 114.8(d,JCF=23.3 Hz), 128.3, 128.4, 129.9, 131.1, 131.6, 155.4, 158.1, 161.2(d,JCF=245.2 Hz), 175.0; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C21H25N2O4FNa{[M+Na]+} 411.1691, found 411.1693。

2n: 白色固體, m.p.139.1～139.8 ℃，產率84%;1H NMRδ: 1.51(s, 9H), 2.29(s, 3H), 2.82～2.88(m, 1H), 3.34～3.39(m, 1H), 3.90(s, 1H), 5.72(brs, 1H), 6.48(brs, 1H), 6.81(br s, 1H), 6.88～6.93(m, 3H), 7.00(d,J=7.6 Hz, 2H), 7.14～7.21(m, 2H);13C NMRδ: 21.0, 28.3, 38.4, 49.1, 80.9, 114.7(d,JCF=23.1 Hz), 114.9(d,JCF=23.2 Hz), 128.3, 128.8, 129.0, 131.1, 135.8, 135.9, 155.3, 161.7(d,JCF=244.1 Hz), 175.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C21H25N2O3FNa{[M+Na]+} 395.1741, found 395.1744。

2 結果與討論

2. 1 合成

對底物通過擴展，發現該反應活性較高，TLC檢測10 h基本能反應完全, 但R1為給電子取代基時，活性降低，產率偏低，產率為67%～91%。

2.2 單晶結構

在無水乙醇溶劑中對化合物2e進行了單晶培養，經XRD分析確證白色晶體2e(CCDC: 2042993)的結構。圖1 為化合物2e的單晶結構圖。由圖1 分析可知，化合物2e屬monoclinic晶系，P21/n空間群，晶胞參數a=11.0233(7) ?，b=12.6187(10) ?，c=16.9741(11) ?，α=90°，β=103.305(6)°，γ=90°。

圖1化合物2e的單晶結構

發展了一種使用氨水對各種取代的N-Boc氧化吲哚1進行開環反應，合成α-烷基苯乙酰胺的新方法，合成了14個新穎的α-烷基苯乙酰胺2a～2n，產率67%～91%, 其結構經1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征，并且經過單晶2e進一步確定了其結構。該方法可以合成一系列α-烷基苯乙酰胺，可作為后續天然產物或藥物分子合成的中間體，也可為生物活性篩選提供物質基礎。