微波消融治療肝癌后局部腫瘤進展的危險因素分析

劉宜翔，牛 堅

肝惡性腫瘤包括原發(fā)性肝癌和轉(zhuǎn)移性肝癌[1]，熱消融技術(shù)因創(chuàng)傷小、安全性高、定位準(zhǔn)確等優(yōu)點成為目前臨床非手術(shù)治療肝癌常用的方法之一。已有相關(guān)指南建議對3 cm或更小的肝臟惡性腫瘤進行射頻消融(RFA)[2-4]。然而，局部消融治療難以確保單次治療后腫瘤病變完全壞死。文獻[5]報道肝癌局部消融后局部腫瘤進展(local tumor progression，LTP)的發(fā)生率較高，可達(dá)5.7%～39.0%，是影響局部消融效果的主要因素之一。肝臟RFA后與LTP相關(guān)的獨立預(yù)測因子包括消融邊緣不足、腫瘤大小、包膜下位置和血管接近度、腫瘤類型、高血清透明質(zhì)酸和肝炎病毒載量。微波消融(MWA)已經(jīng)在肝癌治療中取得了成熟的發(fā)展[6-7]。具有內(nèi)部冷循環(huán)系統(tǒng)的消融針可以實現(xiàn)更大的消融區(qū)域，這將MWA指征從<3 cm的病灶擴展到5 cm及更大的病灶[8]。此外，與RFA相比，MWA顯示出更高的熱效率[9]。與RFA后相比，這些特征可能導(dǎo)致肝臟MWA后不同LTP發(fā)生率和危險因素的潛在可能性。我們的研究目的是分析MWA治療肝癌后局影響腫瘤進展的危險因素，對改善療效有重要的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以我院2014-2016年采用MWA治療的肝惡性腫瘤病人73例為研究對象，對病人的臨床資料和術(shù)后隨訪影像學(xué)檢查資料進行回顧性分析。所有病人經(jīng)甲胎蛋白結(jié)合MRI或CT增強掃描確診，部分病人經(jīng)穿刺病理確診。73例病人中原發(fā)性肝癌52例，轉(zhuǎn)移性肝癌21例；男48例，女25例；年齡24～83歲；腫瘤直徑為0.5～5.0 cm。MWA的納入標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)腫瘤少于3個，單個腫瘤直徑<5 cm；(2)無門靜脈血栓形成或肝外轉(zhuǎn)移；(3)肝功能 Child-Pugh A或B級；(4) 病人不愿手術(shù)治療。

1.2 儀器與消融方法 MTC-3C型微波消融治療儀(南京維京九洲醫(yī)療器械研發(fā)中心)，發(fā)射頻率2 450 MHz，輸出功率5～120 W，逐步可調(diào)，步進5 W。水冷微波天線MTC-3CA-II25型(輻射尖端長度3 mm，直徑2 mm，針桿長18 cm)。并配有熱監(jiān)測系統(tǒng)，可在消融過程中實時監(jiān)測溫度，探針直徑為0.8 mm。

在超聲引導(dǎo)下將消融針經(jīng)皮插入腫瘤中央位置，對于長徑≥3.0 cm的腫瘤，分多次插入。在MWA期間常規(guī)使用50～60 W的功率輸出(根據(jù)腫瘤位置及大小選擇)。在超聲的指導(dǎo)下，在消融期間將熱監(jiān)測針插入腫瘤邊緣進行實時溫度監(jiān)測。超聲影像下觀察熱量產(chǎn)生的高回聲水蒸氣完全包圍整個腫瘤，并測量的溫度達(dá)到60 ℃或保持在54 ℃以上至少3 min時完成消融。

1.3 療效評價及術(shù)后隨訪 術(shù)后1個月行超聲造影、增強CT或MRI以評估消融情況，2年內(nèi)每隔3個月來院復(fù)查。每次門診隨訪均需行肝臟超聲、血清甲胎蛋白、胸部X線檢查，如果懷疑腫瘤肝內(nèi)復(fù)發(fā)或肝外轉(zhuǎn)移可能需進一步行CT、MRI或肝動脈造影檢查。本研究隨訪時間截止至消融后24個月。病灶完全消融定義為原始消融灶內(nèi)造影各時期未見增強影像；若原消融病灶出現(xiàn)造影劑增強、體積增大或與原始病灶相連的新病灶則定義為LTP。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用χ2檢驗和多因素logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 病人一般情況 本組73例共102個病灶，MWA后1個月復(fù)查增強CT，99個病灶實現(xiàn)完全滅活，有效率97.06%。隨訪觀察期間，有16個(15.68%)病灶發(fā)生LTP。本組病例LTP發(fā)生時間為治療后3～24個月，中位時間為10個月。

2.2 影響LTP的單因素分析 結(jié)果顯示，腫瘤大小、腫瘤邊界是否清晰、是否鄰近大血管、腫瘤血流灌注程度對LTP發(fā)生的影響有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05～P<0.01)，病人年齡、腫瘤類型以及肝臟Child-Pugh分級對LTP發(fā)生的影響無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

表1 影響LTP的單因素分析

2.3 影響LTP的多因素logistic回歸分析 將影響LTP的單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的4個因素進行多因素logistic回歸分析,結(jié)果顯示，腫瘤>3 cm及腫瘤鄰近大血管為影響LTP的獨立危險因素(P<0.05)(見表2)。

表2 局部腫瘤進展影響因素logistic回歸分析

3 討論

雖然肝切除是早期肝臟代償功能良好病人的首選治療方式[10]，但其他非手術(shù)治療，如局部消融治療，由于其微創(chuàng)、療效滿意且具有可重復(fù)性，因此作為手術(shù)替代療法越來越受歡迎[7]。RFA是最常用的技術(shù)，在20世紀(jì)90年代初便開始應(yīng)用[11]。文獻[12]報道RFA對<3 cm的病灶特別有效，腫瘤的完全消融率最高報道接近97.8%，5年總生存率約為71.4%，但對于>3 cm的腫瘤，RFA的成功率降低。MWA原理與RFA相似，但因其熱效率更高、消融范圍更廣，逐漸替代RFA成為一種新的治療選擇。盡管熱消融技術(shù)在肝癌治療上獲得的效果令人滿意，但仍然有不少病例發(fā)生LTP，進一步研究LTP發(fā)生的危險因素對臨床治療有重要的指導(dǎo)意義。評估腫瘤消融效果的指標(biāo)主要有腫瘤完全消融率、腫瘤進展率和生存率。受隨訪時間限制，本研究未納入生存率指標(biāo)。本研究共納入73例病人共102個病灶，1個月后影像學(xué)復(fù)查，97.06%的病灶完全消融。經(jīng)過3～24個月隨訪，15.68%的病灶發(fā)生LTP，高于有關(guān)研究[13]的報道。

本研究結(jié)合文獻報道對可能影響MWA術(shù)后LTP因素進行分析，研究指標(biāo)包括病人年齡、腫瘤大小、腫瘤邊界是否清晰、腫瘤類型、是否鄰近大血管、腫瘤血流灌注程度及肝臟Child-Pugh分級情況。發(fā)現(xiàn)腫瘤鄰近大血管及腫瘤大小>3 cm是影響LTP的獨立危險因素，與其他研究[13-14]結(jié)果相似。原因可能是與較大的腫瘤有分離的隔膜和衛(wèi)星結(jié)節(jié)有關(guān)[15]；而腫瘤靠近大血管，血管內(nèi)血流會帶走一些治療熱量形成“熱沉效應(yīng)”[16]，致使熱量無法在消融范圍內(nèi)有效累積，進而增加腫瘤殘存概率，同時為了避免大血管熱損傷，不能滿足消融的安全界限，造成治療后腫瘤殘存的機會增加。有研究[17]顯示可采取輔助技術(shù)如血管內(nèi)栓塞、門靜脈球囊阻斷、阻斷腫瘤滋養(yǎng)動脈的策略來降低“熱沉效應(yīng)”。文獻[18-19]報道熱消融治療前行肝動脈化療栓塞治療可以使腫瘤的完全滅活率提高并減少局部復(fù)發(fā)概率。文獻[20]中還報道，對于靠近肝門的腫瘤可采用熱消融聯(lián)合無水乙醇瘤內(nèi)注射的方法，效果顯著且安全，術(shù)后復(fù)發(fā)率低。

一些研究人員認(rèn)為肝腫瘤熱消融后的LTP對于原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤是不同的。可能的原因是，在原發(fā)性小肝腫瘤病人中，腫瘤周圍的肝硬化組織可能表現(xiàn)得像一個絕熱體，增加腫瘤內(nèi)的熱量滯留，防止腫瘤外側(cè)發(fā)熱，而對于無熱障的轉(zhuǎn)移，血液流量減少了消融性病變的程度[21]。然而，我們的研究表明腫瘤類型不是預(yù)后的危險因素。另有研究[22]發(fā)現(xiàn)，HBV DNA陽性是肝癌MWA后復(fù)發(fā)的獨立危險因素，可能的原因是HBV的主動復(fù)制導(dǎo)致活動性肝炎，其引起更多局部炎癥因子并增加肝癌細(xì)胞的侵襲性，活動性肝炎可能與活躍的肝細(xì)胞炎癥損傷和修復(fù)有關(guān)，增加了腫瘤復(fù)發(fā)的機會。

本研究中在隨訪期內(nèi)LTP結(jié)節(jié)本身并沒有直接影響病人的生存。腫瘤大小、是否鄰近血管是MWA治療肝癌后發(fā)生LTP的獨立危險因素，臨床治療中應(yīng)采取相應(yīng)措施和策略，從而提高療效。