CalliSpheres載藥微球栓塞治療原發(fā)性巨塊型肝癌病人的療效及對(duì)腫瘤標(biāo)志物、肝功能的影響

陳 品，田世江，張宏坤，袁德鵬

原發(fā)性肝癌為臨床常見消化系統(tǒng)腫瘤之一，其惡性程度高，近年來其發(fā)病率及死亡率仍有升高趨勢(shì)[1-2]。目前，肝動(dòng)脈化療栓塞是無法手術(shù)治療的原發(fā)性肝癌的首選治療方案，臨床應(yīng)用廣泛、效果良好[3]。但原發(fā)性巨塊型肝癌的腫瘤直徑較大，采用肝動(dòng)脈化療栓塞雖能取得一定療效，但腫瘤供血血管無法完全栓塞壞死，殘存腫瘤可以通過側(cè)支循環(huán)繼續(xù)增殖、轉(zhuǎn)移，從而影響病人預(yù)后[4]。近年來，隨著栓塞材料和技術(shù)的發(fā)展，我國自主研發(fā)的CalliSpheres載藥微球逐漸應(yīng)用于肝癌栓塞治療中，國內(nèi)已有大量研究指出CalliSpheres載藥微球栓塞是治療原發(fā)性肝癌的安全、有效方法[5-6]。但其在原發(fā)性巨塊型肝癌中的應(yīng)用效果少有研究報(bào)道。鑒于此，本研究將CalliSpheres載藥微球栓塞應(yīng)用于我院原發(fā)性巨塊型肝癌病人，旨在探究其療效及對(duì)腫瘤標(biāo)志物、肝功能的影響。現(xiàn)作報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2017年1月至2019年1月原發(fā)性巨塊型肝癌病人80例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，各40例。2組性別、年齡、體質(zhì)量、腫瘤數(shù)目、Child肝功能分級(jí)[7]、合并癥，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表1)，具有可比性。

表1 2組一般資料比較[n;百分率(%)]

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合原發(fā)性巨塊型肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；(2)Child肝功能分級(jí)A級(jí)或B級(jí)；(3)首次發(fā)病；(4)未接受相關(guān)治療；(5)認(rèn)知功能良好，無溝通交流障礙；(6)病人知曉本研究，已簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他惡性腫瘤者；(2)繼發(fā)性肝癌病人；(3)肝癌晚期病人；(4)腫瘤發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移者；(5)血液系統(tǒng)疾病病人；(6)糖尿病病人；(7)嚴(yán)重心腦肺腎功能不全者；(8)伴有門靜脈血栓疾病者。

1.3 方法 對(duì)照組：給予碘油經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞，采用改良Seldinger法經(jīng)股動(dòng)脈穿刺置管，栓塞前靜脈注射地塞米松類藥物減輕化療不良反應(yīng)，經(jīng)導(dǎo)管將85～100 mg/m2奧沙利鉑(海南錦瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20143023)注入，隨后將10～20 mL超液態(tài)罌粟乙碘油與20～60 mg吡柔比星(深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H10930105)混懸乳劑緩慢注入供血?jiǎng)用}，栓塞后可適量追加明膠海綿顆粒。

觀察組：給予CalliSpheres載藥微球經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞，CalliSpheres載藥微球直徑為100～300 μm(江蘇恒瑞伽俐生生物醫(yī)藥科技有限公司，規(guī)格1 g)，股動(dòng)脈穿刺置管及導(dǎo)管超選擇插管、奧沙利鉑注入等操作與對(duì)照組相同，微球載藥(用20 mL注射器抽取微球后與3～4 mL注射用水溶解的60～80 mg吡柔吡星溶液均勻混合，每5 min搖晃1次，載藥時(shí)間20～30 min)，配置完成后，用1 mL注射器以1 mL/min的速度將CalliSpheres載藥微球脈沖式注入腫瘤供血血管，進(jìn)行動(dòng)脈化療栓塞，直至對(duì)比劑流速停滯時(shí)停止栓塞，觀察5 min后再次造影，栓塞至腫瘤染色完全消失。

1.4 觀察指標(biāo) (1)2組術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月臨床效果，參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》[9]制定療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，分為疾病進(jìn)展(disease progression，PD)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)、部分緩解(partial remission，PR)、完全緩解(complete remission，CR)，疾病緩解率=(PR+CR)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=(SD+PR+CR)/總例數(shù)×100%。(2)2組術(shù)前、術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月血清腫瘤標(biāo)志物水平，包括糖類抗原199(Carbohydrate antigen 199，CA199)、甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)、E-鈣黏蛋白(E-cadherin，EC)，采集病人空腹靜脈血6 mL，以3 500 r/min轉(zhuǎn)速離心處理5 min后取血清，置于-70 ℃冷藏室內(nèi)待檢，取血清標(biāo)本，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清CA199水平，試劑盒購自天津博奧賽斯生物科技有限公司[批準(zhǔn)文號(hào)：國食藥監(jiān)械(準(zhǔn))字2012第3400961號(hào)，規(guī)格：96人份/盒]，采用膠乳增強(qiáng)免疫比濁法檢測(cè)血清AFP及EC水平，試劑盒購自北京利德曼生化股份有限公司[批準(zhǔn)文號(hào)：國食藥監(jiān)械(準(zhǔn))字2013第3401971號(hào)，規(guī)格：R1：1×80 mL R2：1×16 mL]，檢測(cè)操作均由專業(yè)人員嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。(3)2組術(shù)前、術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月肝功能指標(biāo)水平[天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)]、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、白蛋白(albumin，Alb)，取血清標(biāo)本，采用全自動(dòng)干式生化分析儀(南京大樹生物醫(yī)療技術(shù)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：蘇械注準(zhǔn)20172400293)檢測(cè)上述指標(biāo)水平。(4)2組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，包括疼痛、肝膿腫、發(fā)熱、化療相關(guān)性惡心嘔吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV)，疼痛采用視覺模擬評(píng)分法[10]評(píng)估，總分0～10分，得分>4分納入疼痛評(píng)定范圍；CINV分級(jí)[11]：未出現(xiàn)惡心、嘔吐為0級(jí)；輕微惡心、無嘔吐為Ⅰ級(jí)；暫時(shí)性的惡心、嘔吐為Ⅱ級(jí)；明顯惡心、嘔吐，需要治療為Ⅲ級(jí)；難以控制的惡心、嘔吐為Ⅳ級(jí)。(5)治療后隨訪1年，統(tǒng)計(jì)2組1年生存率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用t檢驗(yàn)、方差分析和Dunnett-t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、Ridit檢驗(yàn)、卡普蘭-邁耶(Kaplan-Meier，KM)曲線分析和Log-Rank檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 臨床效果 2組術(shù)后1個(gè)月疾病控制率與疾病緩解率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后3個(gè)月觀察組疾病控制率和疾病緩解率高于對(duì)照組(P<0.05)(見表2)。

表2 2組臨床效果比較[n;百分率(%)]

2.2 腫瘤標(biāo)志物 術(shù)前，2組血清CA199、AFP、EC水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月，2組血清CA199、AFP、EC均低于術(shù)前(P<0.01)，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.01)(見表3)。

表3 2組腫瘤標(biāo)志物比較

2.3 肝功能指標(biāo) 術(shù)前、術(shù)后1個(gè)月，2組血清AST、ALT、TBIL、Alb差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后3個(gè)月，觀察組血清AST、ALT、TBIL低于對(duì)照組(P<0.01)，Alb高于對(duì)照組(P<0.01)(見表4)。

表4 2組肝功能指標(biāo)比較

2.4 術(shù)后并發(fā)癥 觀察組疼痛、肝膿腫發(fā)生率與對(duì)照組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組發(fā)熱發(fā)生率、CINV分級(jí)均低于對(duì)照組低(P<0.05和P<0.01)(見表5)。

表5 2組術(shù)后并發(fā)癥比較[n;百分率(%)]

2.5 1年生存率 隨訪1年，觀察組失訪2例，對(duì)照組失訪3例。觀察組術(shù)后1年生存28例，死亡10例，生存率為73.68%(28/38)，對(duì)照組生存19例，死亡18例，生存率為51.35%(19/37)；觀察組術(shù)后1年生存率高于對(duì)照組(χ2=4.00，P<0.05)(見圖1)。

2.6 典型病例 病人男，71歲，腹痛腹脹1個(gè)月入院，經(jīng)CT、超聲及腫瘤標(biāo)志物等檢查證實(shí)為原發(fā)性巨塊型肝癌，臨床分期為Ⅰb期，術(shù)前腹部增強(qiáng)CT顯示肝臟出現(xiàn)巨大包塊，動(dòng)脈期腫瘤不均勻強(qiáng)化顯著(見圖2)。接受CalliSpheres載藥微球經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞治療，術(shù)后1個(gè)月經(jīng)腹部增強(qiáng)CT復(fù)查顯示腫瘤病灶明顯縮小，臨床效果評(píng)價(jià)為完全緩解(見圖3)。

3 討論

巨塊型肝癌常為單發(fā)性癌塊，也可由多個(gè)結(jié)節(jié)匯集成一大塊，腫瘤直徑較大，往往不能進(jìn)行手術(shù)治療[12]。我國2011肝癌治療指南將巨塊型肝癌列為肝動(dòng)脈化療栓塞治療的適應(yīng)證，明確指出分期為Ⅰb～Ⅲb均可行肝動(dòng)脈化療栓塞治療[13]。

肝動(dòng)脈化療栓塞的傳統(tǒng)方法為碘油經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞，為盡量提高抗腫瘤效果，栓塞過程中常需加大碘油劑量，碘油劑量增加可加重肝功能損傷，甚至能引發(fā)肝功能衰竭，嚴(yán)重影響病人預(yù)后[14]。目前，國產(chǎn)CalliSpheres載藥微球在原發(fā)性肝癌肝動(dòng)脈化療栓塞治療中的作用越來越受臨床重視，國內(nèi)學(xué)者葛世堂等[15]研究指出，國產(chǎn)CalliSpheres載藥微球栓塞治療不可切除肝癌是安全可行的，近期臨床療效較好，值得臨床推廣應(yīng)用。周永祥等[16]將CalliSpheres載藥微球栓塞治療應(yīng)用于高齡肝癌病人，同樣取得了良好臨床效果。我們此次研究將CalliSpheres載藥微球栓塞應(yīng)用于原發(fā)性巨塊型肝癌的治療中，發(fā)現(xiàn)其術(shù)后1個(gè)月的療效與常規(guī)碘油經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞無明顯差異，但術(shù)后3個(gè)月的疾病緩解率、疾病控制率均明顯高于碘油經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞。分析其原因在于：碘油經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞將碘油、化療藥混合成混懸乳劑進(jìn)行栓塞治療，混懸乳劑穩(wěn)定性欠佳，缺乏化療藥持續(xù)緩釋的效果，近期療效良好，但隨著時(shí)間延長，其化療作用逐漸減弱；而CalliSpheres載藥微球栓塞則不同，CalliSpheres載藥微球作為新型可裝載化療藥物的栓塞材料，其藥物緩釋效應(yīng)良好，通過使裝載化療藥物的微球在腫瘤血管內(nèi)部均勻分布，可持久、緩慢釋放化療藥物，從而達(dá)到長期、持續(xù)的抗腫瘤效果。相關(guān)研究證實(shí)，CalliSpheres載藥微球可有效延長抗腫瘤時(shí)間，增強(qiáng)栓塞效果[17]。因此CalliSpheres載藥微球栓塞能取得持久、有效的治療效果。CA199、AFP、EC為臨床常見腫瘤標(biāo)志物，臨床已有大量研究證實(shí)上述指標(biāo)可作為評(píng)估原發(fā)性肝癌診斷、病情評(píng)估、療效評(píng)估的重要指標(biāo)[18-19]。本研究發(fā)現(xiàn)，采用CalliSpheres載藥微球栓塞治療能進(jìn)一步下調(diào)原發(fā)性巨塊型肝癌病人血清CA199、AFP、EC水平，充分證實(shí)CalliSpheres載藥微球栓塞在原發(fā)性巨塊型肝癌治療方面同樣能取得顯著治療效果。

肝動(dòng)脈化療栓塞的主要治療機(jī)制在于化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的滅活作用，在發(fā)揮抗腫瘤作用的同時(shí)，對(duì)正常肝細(xì)胞及周圍組織同樣具有危害性[20]。相關(guān)報(bào)道[21]顯示，中國原發(fā)性肝癌肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后惡心嘔吐、局部疼痛、發(fā)熱等并發(fā)癥發(fā)生率均較高，是影響病人治療依從性及預(yù)后效果的主要因素之一[21]。本研究發(fā)現(xiàn)，采用CalliSpheres載藥微球栓塞治療，能顯著降低化療藥物對(duì)原發(fā)性巨塊型肝癌病人血清AST、ALT及Alb水平的影響，有助于保護(hù)病人肝功能，且能有效降低發(fā)熱發(fā)生率，減輕惡心嘔吐程度。由于碘油經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞是在短時(shí)間內(nèi)大量釋放化療藥物，對(duì)正常肝細(xì)胞的損傷程度高，而CalliSpheres載藥微球栓塞可緩慢、持久釋放化療藥物，可有效避免上述缺陷，減輕肝細(xì)胞損傷，從而有效降低并發(fā)癥發(fā)生率。本研究結(jié)果還顯示，CalliSpheres載藥微球栓塞治療1年后，原發(fā)性巨塊型肝癌的生存率為73.68%，明顯高于碘油經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞治療的病人，提示CalliSpheres載藥微球栓塞在改善原發(fā)性巨塊型肝癌病人預(yù)后方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。

綜上可知，CalliSpheres載藥微球栓塞治療原發(fā)性巨塊型肝癌的療效顯著、安全性高，能有效減輕對(duì)病人肝功能的影響，提高病人1年生存率，具有較高臨床應(yīng)用價(jià)值。相信隨著國產(chǎn)CalliSpheres載藥微球栓塞治療的不斷推廣應(yīng)用，其在原發(fā)性肝癌治療中將發(fā)揮重要作用。