氯喹性視網(wǎng)膜病變的監(jiān)測(cè)方法

邵 毅，沈嚴(yán)坤，舒會(huì)葉

0引言

臨床上相對(duì)于氯喹而言，羥基氯喹療效更好，安全性也更高，因此臨床應(yīng)用更加廣泛。然而近來(lái)氯喹性視網(wǎng)膜病變率上升較快，長(zhǎng)期使用羥基氯喹的患者視網(wǎng)膜病變率高達(dá)7.5%[1]，而氯喹對(duì)視網(wǎng)膜損傷更大，這種損害大多表現(xiàn)為光感受器受損和視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)變性，可能導(dǎo)致“牛眼黃斑病”和中樞視覺(jué)的永久喪失[2]，這些癥狀相對(duì)在亞洲患者中更加普遍。按時(shí)監(jiān)測(cè)，適時(shí)停用氯喹類(lèi)藥物，可使其對(duì)患者視力的影響最小，也可以降低進(jìn)一步病變的風(fēng)險(xiǎn)。

1氯喹性視網(wǎng)膜病變的機(jī)制

氯喹類(lèi)藥物與黑色素有很高的親和性。因此，易于在富含黑色素的組織如視網(wǎng)膜、虹膜睫狀體等組織中沉積。羥基氯喹較氯喹的視網(wǎng)膜損害發(fā)生率低，主要與其不能通過(guò)血-視網(wǎng)膜屏障有關(guān)。氯喹類(lèi)藥物致視網(wǎng)膜損害的發(fā)生可能與以下機(jī)制有關(guān)：(1)氯喹類(lèi)藥物在RPE聚集并結(jié)合黑色素顆粒；(2)RPE吞噬功能的缺乏和感光受體外層脫離；(3)髓樣體在細(xì)胞內(nèi)聚集影響RPE代謝；(4)RPE細(xì)胞功能不足導(dǎo)致視椎及視桿細(xì)胞丟失。

2氯喹性視網(wǎng)膜病變的監(jiān)測(cè)原則

對(duì)氯喹類(lèi)藥物引起的視網(wǎng)膜病變的監(jiān)測(cè)前需要進(jìn)行基線評(píng)估[3],評(píng)估主要使用放大的視網(wǎng)膜彩色照片和擴(kuò)展光譜域光學(xué)相干層析成像等技術(shù)，如果通過(guò)這些技術(shù)識(shí)別出黃斑病變，則可以進(jìn)行基線視野測(cè)試。在監(jiān)測(cè)前，臨床醫(yī)師需要了解患者是否有使用氯喹類(lèi)藥物的癥狀、氯喹類(lèi)藥物治療開(kāi)始的日期、每日劑量，患者體質(zhì)量、是否服用三苯氧胺、腎功能情況[患者最后一次腎小球?yàn)V過(guò)率估算值(estimated glomerular filtration rate，eGFR)檢測(cè)結(jié)果和日期]、是否有已知的黃斑病變等。大多數(shù)患者最好在服藥前進(jìn)行一次基線檢查，在服藥第1a，最好是開(kāi)始服用6mo內(nèi)，結(jié)合視網(wǎng)膜照片和視野監(jiān)測(cè)接受監(jiān)測(cè)。為有更高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為氯喹類(lèi)藥物引發(fā)的視網(wǎng)膜病變的患者提供就診的機(jī)會(huì)?？紤]到監(jiān)測(cè)時(shí)長(zhǎng)和復(fù)雜程度，建議在進(jìn)行監(jiān)測(cè)時(shí)繼續(xù)服用氯喹類(lèi)藥物，直到確定毒性監(jiān)測(cè)的結(jié)果。需要明確的是，監(jiān)測(cè)并不能預(yù)防氯喹類(lèi)藥物引發(fā)的視網(wǎng)膜病變，而是監(jiān)測(cè)癥狀前毒性的最早明確跡象，有助于患者和開(kāi)處方的醫(yī)生決定治療方案。

圖1 SD-OCT監(jiān)測(cè)顯示雙眼視網(wǎng)膜外段中央凹旁變薄，橢球區(qū)和光感受器內(nèi)外段(白色箭頭之間)破裂。

圖2 掃描激光檢眼鏡顯示橢球區(qū)和光感受器內(nèi)外段(白色箭頭之間)中央凹旁變薄，視網(wǎng)膜色素上皮發(fā)生相應(yīng)變化，外界膜不可見(jiàn)。

3氯喹性視網(wǎng)膜病變的監(jiān)測(cè)方案

現(xiàn)代診斷可以大概率早期發(fā)現(xiàn)相關(guān)疾病。數(shù)據(jù)顯示，服用絕對(duì)體質(zhì)量大于5mg/kg的患者屬于最高風(fēng)險(xiǎn)組，然而許多患者服用大于6mg/kg[4]，因?yàn)榱u基氯喹片的劑量為200mg或400mg，因此許多患者服用的劑量可能高于推薦劑量。一般來(lái)說(shuō)，在治療的前5a，毒性的風(fēng)險(xiǎn)很低，但在最高劑量組(>5mg/kg)的患者中，毒性的風(fēng)險(xiǎn)將增加到20%。需要根據(jù)患者先前患有的疾病評(píng)估是否適合監(jiān)測(cè)。一般來(lái)說(shuō)，對(duì)氯喹類(lèi)藥物的測(cè)試有：視野監(jiān)測(cè)、光譜域光學(xué)相干層析成像(spectral domain-optical coherence tomography，SD-OCT)，眼底自身熒光(fundus autofluorescence,FAF)，多焦視網(wǎng)膜電圖(multifocal electroretinogram，mfERG)等[5]。微視野技術(shù)仍然是氯喹性視網(wǎng)膜病變監(jiān)測(cè)方面的研究工具。隨著監(jiān)測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，現(xiàn)如今最優(yōu)的基線監(jiān)測(cè)應(yīng)通過(guò)擴(kuò)張的視網(wǎng)膜彩色照片以及擴(kuò)張的SD-OCT來(lái)進(jìn)行，如果通過(guò)這些技術(shù)未能得到統(tǒng)一的確定結(jié)果，可以進(jìn)行基線視野監(jiān)測(cè)[6]。另外，有效的監(jiān)測(cè)手段需要能確定視網(wǎng)膜病變的中心凹和中心旁模式，監(jiān)測(cè)協(xié)議應(yīng)包括寬視野(>50度)FAF或至少30度掃描的SD-OCT[7]。最好結(jié)合SD-OCT和FAF以及功能試驗(yàn)如：視野監(jiān)測(cè)和視覺(jué)電生理mfERG的結(jié)果，因?yàn)楹髢烧攥F(xiàn)在可以在一臺(tái)機(jī)器上使用。mfERG的應(yīng)用并不廣泛，僅在持續(xù)性、明顯的視野異常與正常SD-OCT和FAF成像的患者的氯喹性視網(wǎng)膜病變相一致的情況下考慮使用[8]，任何監(jiān)測(cè)方案中必須至少有一個(gè)可以檢測(cè)到中樞周?chē)膊　?/p>

3.1視野監(jiān)測(cè)視野測(cè)試作為一種客觀監(jiān)測(cè)手段，能夠監(jiān)測(cè)到氯喹性視網(wǎng)膜病變的早期癥狀，對(duì)中央凹旁的病變相對(duì)比較敏感，是一種非常靈敏的診斷測(cè)試手段。近期有研究發(fā)現(xiàn)，測(cè)試中使用的白色靶點(diǎn)比之前廣泛使用的紅色靶點(diǎn)更具辨別度[9]。在氯喹性視網(wǎng)膜病變中，由于通常情況下顳側(cè)黃斑首先受到影響，上鼻側(cè)視野喪失通常是受影響的第一象限，在測(cè)試范圍內(nèi)(鼻腔和顳部延伸10度)可以捕捉到代表副中央凹疾病亞型中的氯喹性視網(wǎng)膜病變的損傷的影像。早期視野缺損的監(jiān)測(cè)相對(duì)比較困難，因?yàn)樵谝曇氨O(jiān)測(cè)的模式標(biāo)準(zhǔn)差分析中，視網(wǎng)膜敏感度降低，孤立點(diǎn)會(huì)變得有毒性[10]，因此重復(fù)測(cè)試以識(shí)別一致的視野缺陷可能是必要的。副中央凹視網(wǎng)膜敏感度降低的鄰近點(diǎn)(2～6度偏心)，在進(jìn)行視野監(jiān)測(cè)時(shí)需要特別注意。

3.2 SD-OCTSD-OCT是一種主觀檢測(cè)手段，廣泛應(yīng)用于眼科黃斑病變的診斷和監(jiān)測(cè)。在SD-OCT中，可以監(jiān)測(cè)到視網(wǎng)膜區(qū)域厚度和體積的變化，其中最常見(jiàn)的是副中央凹的厚度圖變化(圖1)，這種改變最初發(fā)生于下顳部視網(wǎng)膜[11]。距中央凹中心500～1500μm，約等于2～5度的內(nèi)亞區(qū),可能受到更明顯的影響。需要通過(guò)拱廊進(jìn)行廣角SD-OCT成像來(lái)監(jiān)測(cè)中樞周?chē)膊　?/p>

SD-OCT可監(jiān)測(cè)氯喹性視網(wǎng)膜病變患者的形態(tài)學(xué)變化，包括感光層的破壞、IS/OS連接的破壞(橢球區(qū))、橢球區(qū)和交指區(qū)(感光外段層)之間的空間丟失以及交指區(qū)損失和RPE層損失、碎片堆積等[12](圖2)。并且進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，在SD-OCT上保存外界膜是對(duì)于氯喹性視網(wǎng)膜病變良好預(yù)后處理手段。然而，它可能不如視野監(jiān)測(cè)靈敏。有研究表明，10%的氯喹性視網(wǎng)膜病變患者可能有正常的SD-OCT成像，但在中心靜態(tài)視野監(jiān)測(cè)中可見(jiàn)環(huán)形暗點(diǎn)瘤，若在監(jiān)測(cè)方案中常規(guī)使用FAF成像會(huì)減少這種現(xiàn)象，或者使用視野白色刺激聯(lián)合SD-OCT檢測(cè)，這種主、客觀結(jié)合的檢測(cè)手段能提高結(jié)果準(zhǔn)確性，從而減少轉(zhuǎn)診mfERG的次數(shù)。

3.3 FAFFAF也是一種主觀監(jiān)測(cè)手段，通常使用488nm的單色光源來(lái)激發(fā)脂褐素在RPE內(nèi)的自反射特性[13]。在氯喹性視網(wǎng)膜病變中，早期高熒光提示RPE應(yīng)激，晚期低熒光提示RPE丟失。如前所述，疾病可能分布在中央凹旁或中央周?chē)?。即使FAF不如視野監(jiān)測(cè)或SD-OCT可靠，但它可以是一種非常有用的輔助監(jiān)測(cè)，特別是在鑒別中樞周?chē)暰W(wǎng)膜病變方面[14](圖3)。數(shù)據(jù)表明，在氯喹性視網(wǎng)膜病變中，76%有典型的中央凹旁結(jié)構(gòu)異常，12%中央周?chē)惓?，還有12%是中央靜脈周?chē)椭醒腱o脈旁改變的混合性癥狀(圖4)，作為氯喹類(lèi)藥物監(jiān)測(cè)的一部分，寬場(chǎng)FAF結(jié)合SD-OCT可以實(shí)現(xiàn)對(duì)復(fù)雜性中央靜脈旁病變的監(jiān)測(cè)。

圖3 FAF監(jiān)測(cè)雙側(cè)中央凹信號(hào)增加。

圖4 氯喹性視網(wǎng)膜病變FAF的各種疾病模式，包括中央凹旁結(jié)構(gòu)異常，中央周?chē)惓＃醒腱o脈周?chē)椭醒腱o脈旁改變等。

3.4 mfERGmfERG作為客觀監(jiān)測(cè)的一種，是一種特殊的電診斷測(cè)試手段，涉及到一系列六邊形光源投射到視網(wǎng)膜上。在氯喹性視網(wǎng)膜病變中，mfERG可監(jiān)測(cè)到振幅降低、內(nèi)隱時(shí)間延長(zhǎng)、環(huán)反應(yīng)降低，環(huán)比大于正常限值和色差圖顯示反應(yīng)時(shí)間縮短等病態(tài)信號(hào)[15-17]。在正常SD-OCT和寬視野FAF成像的情況下，對(duì)于具有典型的氯喹性視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重和持續(xù)性視野缺陷的患者，才應(yīng)考慮mfERG。雖然它對(duì)氯喹性視網(wǎng)膜病變的診斷有一定的實(shí)用價(jià)值，但是必須考慮它的高成本、有限的可用性。正常的測(cè)量手段仍然是結(jié)構(gòu)成像測(cè)試：SD-OCT和FAF。mfERG只能作為一種定性測(cè)量方案，mfERG異常的情況下，患者將進(jìn)行進(jìn)一步明確毒性標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)測(cè);如果mfERG正常，患者將恢復(fù)年度監(jiān)測(cè)[18]。其對(duì)視野測(cè)試的敏感性相對(duì)較低，需要經(jīng)過(guò)良好校準(zhǔn)的設(shè)備和經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)師按照國(guó)際臨床視覺(jué)電生理學(xué)會(huì)(ISCEV)規(guī)定的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)工作[19]。

3.5其他監(jiān)測(cè)手段自適應(yīng)光學(xué)技術(shù)仍然是氯喹性視網(wǎng)膜病變監(jiān)測(cè)方面的有效手段。視野監(jiān)測(cè)最常用的是漢弗萊視野檢查測(cè)試，它與SD-OCT結(jié)合的監(jiān)測(cè)準(zhǔn)確率可以高達(dá)86%。隨著監(jiān)測(cè)技術(shù)發(fā)展還出現(xiàn)了其他測(cè)試手段如：眼底彩色照片、彩色視覺(jué)檢查、Amsler測(cè)試、電眼描記術(shù)(electroretinography，EOG)[20]等，其中EOG這種監(jiān)測(cè)方法過(guò)于主觀，靈敏度也不夠高，因此使用率不高。

4小結(jié)

對(duì)于一些比較嚴(yán)重的病況例如視野缺陷，需要重復(fù)檢測(cè)做出正確診斷。我們建議所有患者使用最新標(biāo)準(zhǔn)的白色刺激的10∶2視野監(jiān)測(cè)，再進(jìn)行SD-OCT監(jiān)測(cè)，條件允許再輔以寬場(chǎng)FAF，如果廣角視野異常，則額外使用30∶2視野進(jìn)行監(jiān)測(cè)，對(duì)于有嚴(yán)重和持續(xù)視野缺陷的患者，應(yīng)考慮mfERG。一般來(lái)說(shuō)，副中央凹視網(wǎng)膜敏感度降低的鄰近點(diǎn)(2～6度偏心)最有可能代表副中央凹疾病亞型中的氯喹性視網(wǎng)膜病變[10]，然而最新有病例表明氯喹性視網(wǎng)膜病變的患者在視野監(jiān)測(cè)中可能沒(méi)有任何異常。在這種患者中，如果測(cè)得的視野缺損明顯，可考慮mfERG。如果視野缺損非常輕微，可以依情況使用重復(fù)監(jiān)測(cè)，如果沒(méi)有明顯的結(jié)構(gòu)缺損，可以進(jìn)行mfERG監(jiān)測(cè)。根據(jù)最新研究，視野測(cè)試結(jié)合SD-OCT的靈敏度可能為86%。眼科醫(yī)師可以每年通過(guò)視野、OCT和FAF來(lái)監(jiān)測(cè)繼續(xù)或停止用藥的患者，但是由于病情發(fā)展需要時(shí)間，頻繁的監(jiān)測(cè)可能也無(wú)法監(jiān)測(cè)到變化，因此不必提高監(jiān)測(cè)頻率[21]。正常SD-OCT和寬場(chǎng)FAF成像下顯示氯喹性視網(wǎng)膜病變的患者，當(dāng)臨床醫(yī)生決定繼續(xù)用藥時(shí)，應(yīng)確定并最小化風(fēng)險(xiǎn)因素，可以根據(jù)患者絕對(duì)體質(zhì)量確保安全用藥、需要盡量避免他莫昔芬、三苯氧胺等藥物和氯喹類(lèi)藥物的同時(shí)使用(考慮到腎損害的可能性)。氯喹類(lèi)藥物的作用持續(xù)時(shí)間很長(zhǎng)，即使藥物立即停藥，也會(huì)繼續(xù)產(chǎn)生對(duì)視網(wǎng)膜的影響。目前我們已經(jīng)熟知了氯喹類(lèi)藥物的可用于哪些疾病、產(chǎn)生眼病變的機(jī)制以及一系列相對(duì)有效的檢測(cè)方法。在治療時(shí)，眼科醫(yī)生需要告知患者視網(wǎng)膜變化的嚴(yán)重程度和持續(xù)氯喹類(lèi)藥物治療時(shí)視力喪失的風(fēng)險(xiǎn)，并建議每6mo進(jìn)行一次眼底檢查，一旦發(fā)現(xiàn)眼毒性癥狀應(yīng)該早期發(fā)現(xiàn)早期停止用藥。目前除及時(shí)停藥和不斷復(fù)查之外尚未發(fā)現(xiàn)有效的治療方法[22]。未來(lái)需要我們研究更敏銳的監(jiān)測(cè)手段和有效的輔助藥物使氯喹類(lèi)藥物在治療風(fēng)濕病和自身免疫疾病中充分發(fā)揮其療效的同時(shí)也不會(huì)產(chǎn)生視網(wǎng)膜病變等副作用。