PPV聯(lián)合抗VEGF治療增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變遠(yuǎn)期療效的Meta分析

胡文強(qiáng)，紀(jì)曉萍，周雪濱，鄒 慧，高 陽，劉早霞

0引言

增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變(PDR)主要表現(xiàn)為玻璃體出血、新生血管形成、纖維血管增殖和牽拉性視網(wǎng)膜脫離。如若不及時(shí)治療，可導(dǎo)致視力進(jìn)一步下降甚至失明。平坦部玻璃體切除手術(shù)(PPV)是PDR患者的主要治療方法，包括清除玻璃體積血、去除纖維血管膜和解除玻璃體視網(wǎng)膜牽引。然而，PDR患者在PPV術(shù)中及術(shù)后可能會出現(xiàn)多種并發(fā)癥，如術(shù)中出血、醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔、術(shù)后出血、視網(wǎng)膜脫離、新生血管性青光眼等，導(dǎo)致預(yù)后不理想。近年來，大量臨床研究證明PDR患者PPV術(shù)前給予抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)藥物治療，可有效減少PDR患者手術(shù)時(shí)間，降低術(shù)中出血、醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔等并發(fā)癥發(fā)生率，減少術(shù)中電凝使用頻率，降低術(shù)中對視網(wǎng)膜的損害；術(shù)后玻璃體出血的發(fā)生率也顯著降低[1-4]。然而，關(guān)于PPV術(shù)前行抗VEGF治療對PDR患者術(shù)后視網(wǎng)膜脫離發(fā)生率、黃斑中心凹厚度的研究并不多，很多只是小樣本隨機(jī)對照研究和回顧性研究，存在一定的局限性。Arevalo等[5]研究發(fā)現(xiàn)，PPV聯(lián)合抗VEGF治療PDR患者術(shù)后視網(wǎng)膜脫離的發(fā)生率比未行抗VEGF治療患者低，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.097)。然而，目前關(guān)于術(shù)前行抗VEGF藥物治療是否有助于降低PDR患者PPV術(shù)后視網(wǎng)膜脫離發(fā)生率尚無明確結(jié)論。本研究針對術(shù)前行抗VEGF治療對PDR患者PPV術(shù)后視網(wǎng)膜脫離發(fā)生率、黃斑中心凹厚度、最佳矯正視力(BCVA)等遠(yuǎn)期療效展開分析。

1資料和方法

1.1資料

1.1.1檢索策略檢索PUBMED、EMBASE、Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)、Web of Science等數(shù)據(jù)庫建庫至2020-07-02已正式發(fā)表的關(guān)于比較PPV術(shù)前是否行抗VEGF藥物治療PDR預(yù)后效果的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的檢索方式，搜集檢索詞為“Proliferative diabetic retinopathy” OR “PDR”；“Vascular endothelial growth factors” OR “vascular endothelial growth factor” OR “anti-VEGF” OR “angiogenesis inhibitors” OR “VEGF” OR “VEGFs” OR “ranibizumab” OR “l(fā)ucentis” OR “RhuFab V2” OR “bevacizumab” OR “avastin” OR “aflibercept “ OR “VEGF-Trap” OR “Conbercept”。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn)(1)研究對象：確診的需要行PPV術(shù)治療的1型或2型糖尿病合并PDR患者；(2)治療方案：玻切組僅行PPV術(shù)，聯(lián)合組PPV術(shù)前7d內(nèi)給予玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物治療；(3)主要評判指標(biāo)：術(shù)后發(fā)生視網(wǎng)膜脫離情況、黃斑中心凹厚度、BCVA；(4)設(shè)計(jì)原則：遵循隨機(jī)對照原則。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn)(1)納入患者合并新生血管性青光眼、黃斑裂孔等其他影響視力的疾病，既往有PPV術(shù)或玻璃體腔抗VEGF藥物治療史；(2)PPV術(shù)前玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物時(shí)間超過7d；(3)PPV術(shù)中需要聯(lián)合白內(nèi)障手術(shù)等；(4)PPV術(shù)畢及術(shù)后行玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療。

1.2方法由2名研究者按照文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立完成文獻(xiàn)的篩查，詳細(xì)閱讀符合要求的文獻(xiàn)摘要、全文并再次篩選和核對，如果遇到分歧，討論解決或者由第三方獨(dú)立裁定，并最終確定納入研究的文獻(xiàn)。提取研究所需的相關(guān)數(shù)據(jù)，包括作者姓名、發(fā)表年限、樣本量、年齡、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、隨訪時(shí)間等。另外兩名研究成員使用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)[6]。任何差異均由審查小組中的其他調(diào)查員小組協(xié)商一致和仲裁解決。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用相對危險(xiǎn)度(risk ratio，RR)值作為效應(yīng)指標(biāo)，連續(xù)型變量采用均數(shù)差(mean difference，MD)值作為效應(yīng)指標(biāo)，各個(gè)效應(yīng)量計(jì)算估計(jì)值和95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)。采用Q值、I2統(tǒng)計(jì)量對數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若I2<50%、P>0.1，表明納入的研究異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析；若I2>50%、P<0.1，表明納入的研究異質(zhì)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，比較結(jié)果以森林圖表示并解釋說明。采用StataSE15.1軟件進(jìn)行Egger檢驗(yàn)評估文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果及質(zhì)量評價(jià)初步檢索文獻(xiàn)4 487篇，多次篩選后，獲得可能符合條件的文獻(xiàn)全文118篇。本研究指定納入文獻(xiàn)至少要包括1項(xiàng)主要評判指標(biāo)，嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入11篇文獻(xiàn)[1-3，5，7-13]，涉及患眼880眼。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。納入的11篇RCT研究對3種不同抗VEGF藥物進(jìn)行分析，除Modarres等[1]玻璃體腔注射貝伐單抗(Bevacizumab)劑量采用2.5mg/0.1mL外，其余研究者均給予PDR患者玻璃體腔注射標(biāo)準(zhǔn)劑量抗VEGF藥物：貝伐單抗1.25mg/0.05mL，雷珠單抗(Ranibizumab)0.5mg/0.05mL，康柏西普(Conbercept)0.5mg/0.05mL。對納入的11篇RCT研究進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，偏倚屬于中低風(fēng)險(xiǎn)，證據(jù)質(zhì)量高，見圖2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖。

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.2術(shù)后視網(wǎng)膜脫離情況納入文獻(xiàn)中8篇文獻(xiàn)[1，3，5，7-9，11，13](676眼)比較了PPV術(shù)前行抗VEGF治療與未行抗VEGF治療的PDR患者術(shù)后視網(wǎng)膜脫離發(fā)生率，見表2。Meta分析顯示各研究間具有同質(zhì)性(I2=0，P=0.94)，采用敏感性分析逐篇剔除文獻(xiàn)，提示合并效應(yīng)值穩(wěn)健可信，見表3，故采用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)。森林圖顯示PPV術(shù)前行抗VEGF治療與未行抗VEGF治療的PDR患者術(shù)后視網(wǎng)膜脫離發(fā)生率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.39，95%CI0.22～0.71,P=0.002)，表明PPV術(shù)前行抗VEGF治療可降低術(shù)后視網(wǎng)膜脫離發(fā)生率，見圖3。

圖3 術(shù)后視網(wǎng)膜脫離發(fā)生情況Meta分析森林圖。

表2 術(shù)后視網(wǎng)膜脫離情況

表3 術(shù)后視網(wǎng)膜脫離敏感性分析

對亞裔[3，11，13]和非亞裔[1，5，7-9]患者術(shù)后視網(wǎng)膜脫離發(fā)生率進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示亞裔和非亞裔患者間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0，P=0.94)。3篇文獻(xiàn)[3，11，13]報(bào)道了亞裔患者PPV聯(lián)合抗VEGF治療與單純PPV術(shù)后視網(wǎng)膜脫離發(fā)生率，Meta分析顯示各研究間具有同質(zhì)性(I2=0，P=0.60)，采用敏感性分析逐篇剔除文獻(xiàn)，提示合并效應(yīng)值穩(wěn)健可信，見表4，因此采用固定效應(yīng)模型分析。森林圖顯示PPV術(shù)前行抗VEGF治療的亞裔PDR患者術(shù)后視網(wǎng)膜脫離發(fā)生率較未行抗VEGF治療的患者低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.20，95%CI0.05～0.87，P=0.03)，見圖4。5篇文獻(xiàn)[1，5，7-9]報(bào)道了非亞裔患者PPV聯(lián)合抗VEGF治療與單純PPV術(shù)后視網(wǎng)膜脫離發(fā)生率，Meta分析顯示各研究間具有同質(zhì)性(I2=0，P=0.97)，采用敏感性分析逐篇剔除文獻(xiàn)，提示合并效應(yīng)值穩(wěn)健可信，見表4，因此采用固定效應(yīng)模型分析。森林圖顯示PPV術(shù)前行抗VEGF治療的非亞裔PDR患者術(shù)后視網(wǎng)膜脫離發(fā)生率較未行抗VEGF治療的患者低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.46，95%CI0.24～0.89，P=0.02)，見圖4。

表4 亞裔與非亞裔患者術(shù)后視網(wǎng)膜脫離情況敏感性分析

圖4 亞裔與非亞裔患者術(shù)后視網(wǎng)膜脫離情況Meta分析森林圖。

2.3術(shù)后黃斑中心凹厚度納入文獻(xiàn)中2篇文獻(xiàn)[3，11](168眼)比較了PPV術(shù)前行抗VEGF治療與未行抗VEGF治療的PDR患者術(shù)后3mo黃斑中心凹厚度，見表5。Meta分析顯示各研究間有同質(zhì)性(I2=27%，P=0.24)，采用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)。森林圖顯示PPV術(shù)前抗VEGF治療與未行抗VEGF治療的PDR患者術(shù)后3mo黃斑中心凹厚度差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-78.49，95%CI-94.81～-62.17,P<0.00001)，表明PPV術(shù)前行抗VEGF治療可有效降低術(shù)后3mo黃斑中心凹厚度，見圖5。2篇文獻(xiàn)[2，3](214眼)比較了PPV術(shù)前行抗VEGF治療與未行抗VEGF治療的PDR患者術(shù)后6mo黃斑中心凹厚度。Meta分析顯示各研究間具有同質(zhì)性(I2=22%，P=0.26)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。森林圖顯示PPV術(shù)前行抗VEGF治療與未行抗VEGF治療的PDR患者術(shù)后6mo黃斑中心凹厚度差異仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-39.62， 95%CI-48.44～-30.80,P<0.00001)，表明PPV術(shù)前行抗VEGF治療仍可有效降低術(shù)后6mo黃斑中心凹厚度，見圖5。

圖5 術(shù)后黃斑中心凹厚度Meta分析森林圖。

表5 術(shù)后黃斑中心凹厚度

2.4術(shù)后最佳矯正視力6篇文獻(xiàn)[1-3, 5, 8, 10](546眼)比較了PPV術(shù)前行抗VEGF治療與未行抗VEGF治療的PDR患者術(shù)后6mo BCVA，見表6。Meta分析顯示各研究間具有異質(zhì)性(I2=57%，P=0.04)，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。森林圖顯示PPV術(shù)前抗VEGF治療與未行抗VEGF治療的PDR患者術(shù)后6mo BCVA差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.22，95%CI-0.34～-0.11，P<0.0001)，表明PPV術(shù)前行抗VEGF治療的PDR患者術(shù)后BCVA優(yōu)于未行抗VEGF治療的患者，見圖6。 采用敏感性分析逐篇剔除文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)Dong 2019[2]研究是異質(zhì)性的來源，見表7。剔除Dong 2019[2]研究后，Meta分析顯示剩余5篇文獻(xiàn)合并效應(yīng)值穩(wěn)健可信，采用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量。森林圖顯示PPV術(shù)前行抗VEGF治療的PDR患者術(shù)后6mo BCVA優(yōu)于未行抗VEGF治療的患者(MD=-0.16，95%CI-0.21～-0.10,P<0.00001)，見圖7，與之前結(jié)果一致，因此Dong 2019[2]研究的異質(zhì)性對結(jié)果分析影響較小。

表6 術(shù)后最佳矯正視力

圖6 術(shù)后BCVA Meta分析森林圖(敏感性分析前)。

圖7 術(shù)后BCVA Meta分析森林圖(敏感性分析后)。

表7 術(shù)后最佳矯正視力敏感性分析

2.5發(fā)表偏倚采用StataSE15.1軟件Egger 檢驗(yàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示術(shù)后發(fā)生視網(wǎng)膜脫離情況、黃斑中心凹厚度、BCVA發(fā)表偏倚P值分別為0.255、0.202、0.530，提示分析結(jié)果不存在發(fā)表偏倚。

3討論

PDR由于微血管異常導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血、缺氧，誘導(dǎo)VEGF高表達(dá)，高濃度的VEGF刺激視網(wǎng)膜新生血管生成，毛細(xì)血管滲漏增加，引起糖尿病性黃斑水腫、玻璃體積血、纖維血管膜增生、牽拉性視網(wǎng)膜脫離等，出現(xiàn)嚴(yán)重視力障礙。術(shù)前玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物可有效降低玻璃體腔VEGF水平，抑制炎癥因子活動，從而減少視網(wǎng)膜血管滲漏，促使新生血管消退，繼而降低術(shù)中出血的風(fēng)險(xiǎn)，有助于術(shù)中增殖膜的剝離[14-15]。El-Sabagh等[16]對不同時(shí)間段玻璃體腔注射抗VEGF藥物后的增殖膜進(jìn)行組織學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，增殖膜上新生血管成分不斷減少，收縮成分(肌動蛋白、膠原蛋白)顯著增加，并逐漸轉(zhuǎn)為促纖維化，尤其在藥物注射后10d的轉(zhuǎn)變尤為明顯。Ishikawa等[17]研究指出，玻璃體腔注射抗VEGF藥物7d后可能會加重視網(wǎng)膜新生血管纖維化，導(dǎo)致牽拉性視網(wǎng)膜脫離。 但目前對于圍手術(shù)期注射抗VEGF藥物的最佳時(shí)機(jī)仍有爭議[18]，本研究僅納入注藥7d內(nèi)行PPV術(shù)的研究，盡量避免因注藥時(shí)機(jī)不同對臨床預(yù)后的影響。

本研究對PDR患者PPV術(shù)后視網(wǎng)膜脫離的發(fā)生情況進(jìn)行薈萃分析，合并數(shù)據(jù)后顯示沒有異質(zhì)性，結(jié)果表明術(shù)前行抗VEGF治療可減少PDR患者PPV術(shù)后視網(wǎng)膜脫離的發(fā)生。然而這一結(jié)果與既往部分研究[3，5，19]結(jié)果明顯不同，上述研究認(rèn)為術(shù)前抗VEGF治療與不抗VEGF治療PPV術(shù)后視網(wǎng)膜脫離發(fā)生率沒有顯著性差異。出現(xiàn)這種結(jié)果可能是因?yàn)樯鲜鲅芯考{入的病例較少，視網(wǎng)膜脫離發(fā)生率低，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異并不是很明顯。本研究納入多項(xiàng)RCT研究數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析得出的結(jié)論更具說服力。分析其作用機(jī)制可能是抗VEGF治療抑制VEGF表達(dá)，減少新生血管生成，降低了PDR患者術(shù)后早期和晚期出血的風(fēng)險(xiǎn)，抑制纖維血管膜再增殖，減少增殖膜因進(jìn)一步牽拉而引起的視網(wǎng)膜脫離發(fā)生。

本研究對術(shù)后3、6mo黃斑中心凹厚度進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，PPV術(shù)前行抗VEGF治療的PDR患者術(shù)后黃斑中心凹厚度持續(xù)低于未行抗VEGF治療的患者，表明PPV術(shù)前行抗VEGF治療可有效緩解PDR患者術(shù)后黃斑水腫情況，并且發(fā)揮作用時(shí)間至少持續(xù)6mo以上。段松嵐等[20]研究也得到相同結(jié)論。抗VEGF藥物通過降低眼內(nèi)VEGF濃度，抑制新生血管生成，同時(shí)降低血管的通透性，血管滲出減少，促進(jìn)水腫吸收，表現(xiàn)為黃斑中心凹厚度降低，黃斑區(qū)視網(wǎng)膜形態(tài)顯著改善，有效減輕了術(shù)后視力低下等不適癥狀的發(fā)生。

Murakami等[21]和Uji等[22]研究發(fā)現(xiàn)，PDR患者PPV術(shù)后6mo視力低下與黃斑中心凹光感受器損傷明顯相關(guān)。De等[23]進(jìn)一步研究揭示抗VEGF藥物治療可有效促進(jìn)糖尿病性黃斑水腫患者中心凹光感受器損傷的修復(fù)(尤其是外界膜和橢圓體帶區(qū))，視力明顯改善。這也解釋了為什么在本研究中抗VEGF治療患者術(shù)后6mo BCVA 改善尤為明顯。一方面，抗VEGF藥物的使用有助于PDR新生血管消退，降低術(shù)中出血風(fēng)險(xiǎn)，改善手術(shù)視野，易于增殖膜剝離，減少術(shù)中醫(yī)源性裂孔的發(fā)生和電凝使用頻率，使術(shù)中對視網(wǎng)膜損傷大大降低。另一方面，抗VEGF藥物也緩解了PDR患者術(shù)后黃斑水腫，并促進(jìn)中心凹光感受器的恢復(fù)。

本研究也存在一定的局限性，我們對篩查到的文獻(xiàn)進(jìn)行了嚴(yán)格篩選，盡可能保證納入文獻(xiàn)的同質(zhì)性，由于PPV術(shù)后發(fā)生視網(wǎng)膜脫離的情況較為罕見，需要較長隨訪期，相關(guān)研究較少，故納入的RCT研究數(shù)量有限，但是為Meta分析提供了比單獨(dú)報(bào)告更有力的證據(jù)。許多臨床研究也發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗、雷珠單抗和康柏西普三種抗VEGF藥物在PDR患者PPV術(shù)中及術(shù)后的療效基本一樣[13，24-26]，所以本研究未對三種抗VEGF藥物進(jìn)行亞組分析。受到納入研究數(shù)量的限制，僅對視網(wǎng)膜脫離發(fā)生率進(jìn)行了人種分析。同時(shí)，本研究也存在發(fā)表偏倚的可能性。因此，仍需要長期隨訪的隨機(jī)對照研究進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)論。

綜上所述，PPV術(shù)前行抗VEGF治療可有效減少PDR患者術(shù)后視網(wǎng)膜脫離的發(fā)生，降低黃斑中心凹厚度，緩解術(shù)后黃斑水腫，提高視力，但玻璃體腔注射抗VEGF藥物的時(shí)間和劑量仍需要進(jìn)一步探究。