納洛酮聯合門冬氨酸鳥氨酸對肝性腦病患者認知功能及睡眠障礙的影響

趙 婷，郭二霞

(平頂山市中醫醫院 a.病房藥房；b.內一科，河南 平頂山 467000)

隨著彌漫性肝損害性疾病的發展，血氨在中樞系統大量聚集產生神經毒性作用，加之腦部氧利用障礙引起患者中樞神經功能失調的綜合征，稱為肝性腦病。這一病癥常導致患者出現認知功能障礙及睡眠障礙[1]。目前，臨床上主要通過門冬氨酸鳥氨酸治療，這種治療方法雖能有效促進肝細胞代謝，并增強肝細胞清除血氨能力，但對患者認知功能的改善作用不明顯。納洛酮為阿片類受體拮抗劑，可改善腦代謝，促進受損神經元恢復。筆者探討納洛酮與門冬氨酸鳥氨酸聯合治療肝性腦病。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2019年12月在平頂山市中醫醫院接受治療的85例肝性腦病患者作為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組(n=42)和觀察組(n=43)。對照組：男20例，女22例；年齡50～75歲，平均(65.4±3.2)歲；Child-Pugh分級B級33例，C級9例。觀察組：男23例，女20例；年齡50～75歲，平均(65.5±3.7)歲；Child-Pugh分級B級35例，C級8例。兩組患者一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得本院醫學倫理委員會批準，患者或家屬知情并簽署知情同意書。

納入標準： ①符合《肝硬化肝性腦病診療指南》[2]中關于“肝性腦病”的相關診斷標準；②Child-Pugh分級≥B級；③肝靜脈壓力梯度≥10 mmHg。

排除標準： ①合并其他影響研究結果的疾病；②入組前3個月有食管胃底靜脈曲張出血；③嚴重不良反應或依從性差者。

1.2 方法

兩組患者均予以保肝、降血氨、糾正電解質紊亂、抗感染等治療，同時進行飲食管理，限制患者蛋白質攝入量。對照組，10 mg門冬氨酸鳥氨酸(德國麥氏大藥廠)加入250 ml 5%葡萄糖溶液中靜脈滴注，1次/d，治療1個月。觀察組在對照組的基礎上，增加0.4 mg鹽酸納洛酮(北京華素制藥股份有限公司)加入100 ml 5%葡萄糖溶液中靜脈滴注，3次/d，治療1個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 肝功能 治療前及治療1個月后，采集患者外周靜脈空腹血5 ml，使用酶聯免疫吸附法檢測丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)水平，檢測試劑盒由德國羅氏診斷有限公司提供，均嚴格按說明書操作。使用免疫生化儀(雅培I1620)檢測血氨水平。

1.3.2 認知功能 治療前及治療1個月后，采集患者外周靜脈空腹血5 ml，使用酶聯免疫吸附法檢測血清星形膠質源性蛋白(S100B)及神經元特異性烯醇化酶(NSE)水平。

1.3.3 睡眠質量 治療前及治療1個月后，采用匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)量表監測患者入睡時間(9分)、睡眠時間(3分)、睡眠效率(9分)、睡眠障礙(18分)評價患者睡眠質量，分值越高患者睡眠質量越差[3]。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 肝功能

治療后，觀察組血氨、ALT、AST、TBil水平低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者肝功能比較

2.2 認知功能

治療后，兩組S100B、NSE水平低于治療前，觀察組S100B、NSE水平低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者認知功能比較

2.3 睡眠質量

治療后，觀察組入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙評分低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者睡眠質量比較(分，

3 討論

肝性腦病患者肝功能受損，對氨的清除作用降低，導致血氨大量聚集。隨著病情的發展，氨隨體循環進入大腦，損傷患者中樞系統，導致患者出現認知功能及睡眠障礙。既往臨床主要使用門冬氨酸鳥氨酸調節患者肝臟排氨功能，降低中樞系統血氨蓄積以改善患者認知功能及睡眠障礙。然而，有研究顯示[4]，門冬氨酸鳥氨酸雖能在一定程度上改善患者肝功能，但對患者認知功能的作用不明顯。納洛酮為阿片拮抗劑，能特異性競爭阿片受體，影響神經元信號傳導，改善腦部的代謝功能[5]。鑒于此，本研究將其與門冬氨酸鳥氨酸聯合應用于肝性腦病患者，以期能有效改善患者認知功能。

門冬氨酸鳥氨酸是門冬氨酸和鳥氨酸的復合劑，可參與三羧酸循環，與血氨結合降低血氨水平，并可激活肝臟解毒功能中的關鍵酶活性，增強肝臟排毒功能，清除氧自由基等有害物質；通過降低血氨水平，促進肝細胞再生和修復，改善患者肝功能[6]。納洛酮為特異性阿片拮抗劑，結構類似嗎啡，能減少氧自由基的生成，具有調節腦代謝、減輕氨中毒引起的腦水腫，促進受損神經修復。兩者聯合能有效降低氨中毒癥狀，減輕氨中毒引起的大腦功能受損，從而有效改善患者認知功能和睡眠障礙[7]。

本研究發現，治療后，觀察組血氨、ALT、AST、TBil水平低于對照組。說明納洛酮聯合門冬氨酸鳥氨酸應用于肝性腦病患者，可有效改善患者肝功能。門冬氨酸鳥氨酸可提供谷氨酰胺合成底物，而谷氨酰胺是氨的儲存及運輸形式；同時門冬氨酸鳥氨酸還可通過參與肝細胞核酸的合成，促進損傷肝細胞的修復，通過參與肝細胞內三羧酸循環促進肝細胞能量生成，提高肝細胞能量供給，使受損肝細胞發揮功能[8]。加之納洛酮可調節神經元信號傳遞，抑制氨通過血腦屏障，減輕高血氨對大腦功能區的影響，提高大腦對肝臟功能的調控作用。因此，兩者聯合可改善肝功能[9]。

高水平血氨可損傷神經系統，導致大腦功能紊亂，引起患者睡眠障礙；神經系統損傷后，血-腦屏障隨之被破壞，導致原本不可通過血-腦屏障的S100B、NSE通過血-腦屏障進入血液循環，損傷患者認知功能[10]。本研究發現，治療后，觀察組S100B、NSE水平低于對照組；觀察組入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙評分低于對照組。說明納洛酮聯合門冬氨酸鳥氨酸應用于肝性腦病患者，可有效改善患者認知功能，調節患者睡眠狀態。納洛酮聯合門冬氨酸鳥氨酸降低血氨水平，減輕血氨對患者神經系統損傷，降低血腦屏障通透性，阻止S100B、NSE進入，同時納洛酮還可抑制S100B、NSE的表達，調節神經元間信號傳遞，抑制氧自由基的生成和釋放，減輕腦水腫，改善腦代謝等，促進受損神經元功能恢復，提高神經功能，從而有效調節患者認知功能和睡眠狀態[11-12]。

綜上所述，納洛酮聯合門冬氨酸鳥氨酸治療肝性腦病患者，可通過改善患者肝功能及睡眠狀態，進而提高患者的認知功能。