剪切波彈性成像對乳腺導管原位癌的診斷價值及漏診的潛在因素

李玉雙，胡中倩，葉新華，鄒月芬

(1.南京醫科大學第一附屬醫院 超聲醫學科，江蘇 南京 210029；2.東南大學附屬中大醫院江北院區 超聲科，江蘇 南京 210044；3.東南大學附屬中大醫院 超聲科，江蘇 南京 210009；4.南京醫科大學第一附屬醫院 放射科，江蘇 南京 210029)

乳腺導管原位癌(ductal carcinoma in situ,DCIS)是一種導管內惡性克隆性病變，有惰性生物學行為，但大多數最終進展為浸潤性導管癌(invasive ductal carcinoma,IDC)[1]，亦可稱DCIS是IDC的早期階段。由于腫瘤細胞的異質性，不同病理類型的乳腺癌甚至是同一病理類型的不同階段，治療方式及預后亦是迥然不同。因此，早期明確診斷DCIS不僅可以降低擴大手術的概率，而且可以改善預后，提高患者的生活質量。DCIS超聲圖像特征的多樣性給診斷帶來諸多困擾，有文獻[2]提出DCIS的超聲新分類標準體系可提高診斷準確率，但因其分類繁雜且缺乏前瞻性實驗支撐，臨床應用受限。近幾年來剪切波彈性成像(shear wave elastography,SWE)在評價乳腺腫塊良惡性方面顯示出優越的診斷效能[3-6]，但對于較低的組織學分級、較小的浸潤范圍以及淋巴結陰性的乳腺癌仍存在一些不足之處[7-9]。本研究擬通過比較不同病理類型乳腺癌SWE的彈性參數，探討SWE對DCIS診斷的可行性，并分析DCIS漏診的原因及影響彈性參數假陰性預測結果的相關因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2019年1月至10月在南京醫科大學第一附屬醫院和東南大學附屬中大醫院江北院區就診的乳腺病變患者148例(161個病灶)，均為女性。依據南京醫科大學第一附屬醫院的病理結果分為5組，DCIS組20例，21個病灶，年齡42～82歲，平均(56.25±10.53)歲；DCIS伴微浸潤(DCIS-MI)組19例，19個病灶，年齡41～84歲，平均(58.11±12.83)歲；乳頭狀癌(PC)組20例，21個病灶，年齡38～79歲，平均(59.20±10.23)歲；浸潤性導管癌(IDC)組46例，50個病灶，年齡38～86歲，平均(58.80±12.73)歲；良性組43例，50個病灶，年齡21～77歲，平均(55.21±12.00)歲。所有病例在超聲檢查前均未行穿刺活檢或接受放化療及內分泌治療，并排除妊娠期、哺乳期及乳腺異物植入患者。5組患者年齡及病史比較差異均無統計學意義。入選病例均經手術切除或穿刺活檢獲得明確病理結果。

1.2 儀器與方法

采用Super Sonic Imaging Aixplorer聲紅彩色多普勒超聲診斷儀，Super Linear探頭15-4。彈性模量測量量程為0～300 kPa。首先進行常規二維超聲檢查，記錄每個病灶的位置、大小、邊緣、回聲、后方聲影及方位等聲像圖特征，然后轉換至SWE模式，探頭垂直輕放于皮膚表面，避免施壓，選擇合適的取樣框，應盡量包括整個病灶、淺層的皮下脂肪及深層的胸肌結構。囑患者屏氣待圖像穩定數秒后定幀，回放獲取最佳圖像并留圖存儲。在病灶及周邊最硬處選擇感興趣區，獲取每個病灶的最大彈性模量值(Emax)、最小彈性模量值(Emean)、彈性標準差(Esd)和彈性比值(Eratio)。測量Eratio時，在正常脂肪組織內選取與病灶大小、深度一致的感興趣區作對比。同一感興趣區重復測量3次取平均值。SWE檢查由兩名具有3年以上彈性成像工作經驗的醫師操作并對圖像進行分析判讀，意見不一致時討論決定。

1.3 統計學處理

采用SPSS 22.0統計軟件進行統計學分析。超聲特征組間連續變量采用方差分析，組間分類變量比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。經K-S正態性檢驗彈性參數符合偏態分布，以M(IQR)表示。繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線，計算曲線下面積(area under the curve,AUC)和診斷臨界值，并評價其鑒別診斷乳腺良惡性病變的價值。多組間比較采用Kruskal Wallis法，兩組間比較采用Mann WhitneyU檢驗，Bonferroni法校正檢驗水準，校正公式P=2P/k(k-1)=0.005。采用獨立樣本t檢驗或Fisher確切概率法比較DCIS彈性參數假陰性測定結果與超聲特征的關系。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 5組乳腺病變患者超聲特征比較

5組病灶大小和邊緣比較差異有統計學意義(均P<0.001)，病灶位置、回聲、后方聲影和方位比較差異均無統計學意義。PC組、DCIS組、DCIS-MI組和IDC組病灶大小明顯大于良性組，且DCIS組、DCIS-MI組和IDC組病灶大小呈漸增趨勢。見表1。

表1 5組乳腺病變患者超聲特征比較

2.2 ROC曲線結果和假陰性率比較

SWE參數Emax、Emean、Esd 及Eratio診斷乳腺良惡性病變的AUC分別為0.869、0.878、0.837和0.822，見圖1。當Emax、Emean、Esd 及Eratio分別取77.48 kPa、29.68 kPa、9.95 kPa、2.78 kPa時，診斷效能最佳，敏感度分別為70.3%、85.6%、80.2%和84.7%，特異度分別為88.0%、82.0%、78.0%和68.0%，準確率分別為70.3%、85.6%、80.2%和83.8%。以上述診斷臨界值為基礎，DCIS組假陰性個數分別為15、7、10及6個。DCIS組假陰性率高于PC組、DCIS-MI組及IDC組。

圖1 Emax、Emean、Esd及Eratio評價乳腺良惡性病變的ROC曲線

2.3 5組乳腺病灶SWE參數比較

5組乳腺病灶Emax、Emean、Esd及Eratio比較差異均有統計學意義(均P<0.001)。DCIS組與PC組4個參數比較差異均無統計學意義,DCIS組與DCIS-MI組Emax、Emean及Eratio比較差異無統計學意義，DCIS組與良性組Emax、Esd及Eratio比較差異無統計學意義，DCIS組與IDC組各參數比較差異均有統計學意義(均P<0.001),DCIS組與DCIS-MI組Esd(P=0.004)、DCIS組與良性組Emean(P<0.001)比較差異有統計學意義，見表2。DCIS組的Emax、Emean、Esd及Eratio均介于良性組與PC組、DCIS-MI組及IDC組之間，數值分布離散度較大。

表2 5組乳腺病灶SWE參數比較 [M(IQR)] kPa

2.4 影響DCIS彈性參數假陰性預測結果的相關因素

DCIS組Emax、Esd假陰性預測結果與病灶大小有關(P=0.022、0.004)，Esd假陰性預測結果與病灶方位有關(P=0.012)，見表3。

表3 DCIS不同彈性參數測定結果與病灶特征的關系

3 討 論

DCIS是乳腺導管上皮細胞的惡性克隆性增殖，向導管腔內生長，未突破上皮基底膜。2012年WHO乳腺腫瘤分類[10]將DCIS命名為交界性腫瘤，位列癌之外，但必須引起關注的是DCIS組織學升級為IDC的概率為33.8%～41.7%[11-12]，DCIS發生腋窩淋巴結轉移的概率為5%[13]，合并浸潤時可達到10%～20%[14]。

在乳腺疾病診斷方面SWE是一項比較成熟的技術，通過探頭發射聲輻射脈沖波對組織施加激勵，產生剪切波并定量測量楊氏模量值，可真實客觀地評價組織軟硬度，對乳腺良惡性腫瘤的鑒別診斷具有較好的診斷效能。由于乳腺腫瘤的異質性，不同病理類型的乳腺癌SWE定量彈性參數并不具有一致性[15-16]，DCIS與IDC超聲多模態表現分析顯示亦存在交叉重疊[17]，給診斷工作帶來不少困惑。

本研究結果表明DCIS組Emax、Emean、Esd和Eratio均在其他3組惡性病變與良性組之間，提示僅僅依靠彈性參數尚不能很好地區分DCIS與良性病變及其他惡性腫瘤，從而導致DCIS組假陰性率較高，即SWE對DCIS的敏感性較低，推測漏診原因可能為：(1) DCIS實際病灶較小，導致SWE測值誤差偏大；(2) DCIS病灶局限在導管腔內，受管腔內基底膜制約，多沿導管壁蔓延生長，病灶分布散在；(3) 腫瘤細胞組織學級別較低、惰性生長的病理特點。DCIS病灶局限于導管腔內，屬于上皮細胞的無性增殖，無明顯間質浸潤，膠原纖維及腫瘤相關成纖維細胞較少[18-19]，質地較軟。這可能是導致SWE彈性參數偏小的根本原因。

本研究發現，DCIS組、DCIS-MI組和IDC組病灶大小隨惡性級別的增加而逐漸增大，與Bae等[12]研究一致。孫琳等[20]報道，當DCIS大于2 cm時，由于組織內部張力的增加及腫瘤組織的異質性，癌細胞易突破基底膜產生微浸潤癌甚至浸潤癌。Brennan等[21]報道，DCIS的病灶大小是預測術后復發或轉移的相關危險因素。而Evans等[22]學者卻持相反觀點，認為DCIS發生浸潤與病灶大小、腋窩淋巴結腫大、組織學級別和鈣化均無相關性，而與病灶硬度和可觸及有關。Shin等[11]對80個經超聲引導活檢證實的DCIS病變分析發現，DCIS的組織學升級與腫塊的Emax、BI-RADS的最終評估結果及分級相關。預測經超聲引導活檢證實的DCIS發生術后組織學浸潤的影像學因子是目前臨床研究的熱點，有待進一步的探索和臨床驗證。

本研究納入病灶大小、邊緣、回聲、后方聲影和方位等基本超聲特征，分析影響DCIS彈性參數假陰性預測結果的因素，結果得出Emax、Esd的假陰性預測結果受病灶大小影響，出現假陰性結果多半與病灶較小(長徑<2 cm)有關,與Yoon等[23]研究結果一致。Vinnicombe等[7]研究發現，與IDC的彈性成像相比，DCIS質地偏軟，具有腫塊大小<1 cm、組織學1級和管狀亞型的特點。當取Esd<9.95 kPa時，DCIS假陰性數為10例，其中有9例平行生長的病灶，陽性數為11例，其中有6例非平行生長的病灶，假陰性例數與病灶方位差異有統計學意義。推測可能的原因是平行生長的病灶多數沿著組織間隙生長，組織的層次結構破壞輕微，細胞核分裂速度減慢，膠原纖維合成減少，硬度降低；而非平行生長的病灶多打破組織正常的層次結構，呈無序生長模式，細胞核有絲分裂活躍，膠原纖維合成顯著增加，硬度增加。王敏等[8]發現，Esd<10 kPa的乳腺癌質地柔軟，易作出假陰性診斷，本研究結果與之一致。因此，病灶越小、組織學級別越低，并且有平行生長的特征時，越容易造成假陰性的結果。本研究中各組定量彈性參數與文獻報道[11、22]有差異，可能由于樣本數量有限、儀器及參數設置不同，有待擴大樣本量，納入更多的影響因素，增加病理類型特別是質地偏軟的乳腺癌以進一步分析探討。

DCIS的剪切波彈性模量數值離散度較大，介于良性與其他惡性病變之間，這可能是SWE診斷DCIS漏診的直接原因。彈性參數Emax、Esd對DCIS的假陰性預測結果與病灶大小及方位有一定的關聯性。因此，當SWE發現乳腺病灶偏軟且小于2 cm，即使是平行生長的病灶也不能掉以輕心，適當延長隨訪時間，必要時結合超聲造影檢查[24]或穿刺活檢，避免漏診。