血府逐瘀方預防骨科大手術后深靜脈血栓形成臨床療效的Meta分析?

何 銳 劉勤社 王娜娜 袁瑞華 趙苗苗 鄧國榮 董 靜 王海芳△

（1.陜西中醫藥大學，陜西 咸陽 712046；2.陜西省咸陽市中西醫結合心血管病防治重點實驗室，陜西 咸陽 712046；3.陜西省人民醫院，陜西 西安 710068；4.陜西中醫藥大學第二附屬醫院，陜西 咸陽 712000）

深靜脈血栓形成（DVT）是血液在深靜脈內不正常凝結引起的靜脈回流障礙性疾病，靜脈壁損傷、血流速度緩慢和血液高凝狀態是其主要的發病原因［1］。DVT是骨科手術患者術后最常見的并發癥之一，常發生于下肢，其發展的嚴重不良后果主要是肺動脈栓塞（PE），如果不及時預防將影響術后患者的生活質量，甚至危及生命安全［2-3］。有研究顯示，在缺乏有效預防措施的情況下，骨科術后DVT的發生率可達40%～60%，PE的發生率可達20%，PE導致患者死亡的發生率可達0.1%～2%［4-5］。目前臨床中雖有預防骨科術后DVT發生的措施，包括普通肝素、低分子肝素、華法林等抗凝藥物和物理預防措施，但是仍有6%～12%的患者在術后發生DVT［6］。

骨科術后患者處于長期臥床、下肢制動狀態，中醫學認為此類患者因多種因素導致機體血運不暢，氣機受阻而表現為瘀血內阻之實證。血府逐瘀湯出自《醫林改錯》，由生地黃、桃仁、川芎、紅花、赤芍、當歸、柴胡、川牛膝、桔梗、枳殼、甘草等藥物組成，具有活血化瘀、行氣止痛的功效。目前血府逐瘀方除傳統湯劑外，還包括丸劑、片劑、膠囊等。相關文獻顯示，血府逐瘀方聯合常規西藥能更有效地降低骨科術后DVT發生率，然而尚缺少較為客觀的系統評價。本文的研究對象為骨科大手術（髖關節置換術、膝關節置換術和髖部周圍骨折手術等）后患者，使用Meta分析的方法，目的在于評價血府逐瘀方預防骨科大手術后DVT的臨床療效，為臨床決策提供相關的循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索PubMed（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed）、Cochrane Library（https：//www.cochranelibrary.com）、EMBASE（https：//www.embase.com）、中國學術期刊網絡出版總庫（http：//new.gb.oversea.cnki.net/in?dex/）、中國生物醫學文獻數據庫（http：//old.sinomed.ac.cn）、維普中文科技期刊（http：//www.vipinfo.com.cn）、萬方醫學數據知識服務平臺等數據庫（http：//med.wan?fangdata.com.cn），全面收集血府逐瘀方預防骨科術后DVT發生的臨床研究。檢索時間為建庫起至2020年4月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，表達同一概念的術語之間用OR連接，不同概念的術語用AND連接。中文檢索詞包括：主題（“深靜脈血栓”OR“深靜脈栓塞”OR“下肢靜脈血栓”）AND主題（“骨科術后”OR“術后”）AND主題（“血府逐瘀”）AND摘要（“隨機”OR“RCT”OR“臨床研究”）；英文檢索詞包括：“Deep vein thrombosis”AND“Postoperative”AND“xue?fuzhuyu”AND“statin”AND（“Random controlled trial”OR“RCT”OR“clinical research”）。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗和臨床研究，盲法及隱藏分組無限制，語種限定為中、英文。

1.2.2 研究對象 研究對象為骨科大手術患者，術前檢驗指標無明顯異常，術前均無深靜脈血栓形成，手術過程順利；年齡、性別、種族不限。

1.2.3 干預措施 試驗組采用中藥血府逐瘀方聯合西醫常規治療（如低分子肝素鈣抗凝），對照組給予單純西醫常規治療；治療周期≥7 d。

1.2.4 結局指標 1）DVT發生率；2）D-二聚體（DD）；3）纖維蛋白原（FIB）；4）凝血酶原時間（PT）；5）活化部分凝血活酶時間（APTT）。納入文獻中須包含以上至少一種結局指標，其中1）和2）為主要指標，其余為次要指標。

1.3 排除標準

重復發表或數據不詳的文獻；個案報道、動物實驗研究、理論分析、綜述等類型文獻；合并嚴重器官衰竭的研究文獻；對照組涉及中醫治療者；研究類型沒有明確交代；試驗設計及統計方法不嚴謹、結局指標有誤及數據分析有誤差的文獻；無法獲取原文的文獻。

1.4 文獻資料提取

由2名研究者獨立閱讀文獻，根據納入、排除標準篩查不符合要求文獻；再進一步篩選后提取文獻信息。提取的內容包括：第一作者個人信息、發表年份、血府逐瘀方組成和西藥組樣本量、用藥情況及療程；治療前后兩組患者DVT發生率、D-D、FIB、PT、APTT等數值變化。文獻篩選如果存在不同意見，與第3位研究者商議共同決定。

1.5 文獻質量評價

納入研究的方法學質量評價采用Cochrane提供的RevMan5.3軟件的風險評議表（Risk of bias table）評估，包括：1）隨機分配方法是否詳細；2）是否使用盲法；3）是否做到分配隱藏；4）結果數據是否完整；5）是否選擇性報告研究結果；6）是否報告其他偏倚可能來源。根據Cochrane手冊，對上述選項作出評判，結果為“是”代表低偏倚風險，結果為“否”代表高偏倚風險，若結果為“不清楚”代表不確定或未知偏倚風險［7］。

1.6 統計學處理

本次Meta分析過程是采用Cochrane協作網所提供的RevMan 5.3統計軟件系統對收集的資料進行分析。研究中計數資料以比值比（OR）及其95%CI來進行評價分析。納入研究均需進行異質性檢驗，確定納入研究的異質性大小后選取相應的效應模型，具體通過Q統計P及I2值進行：當I2>50%或P≤0.1時，異質性較大，使用隨機效應模型；當I2≤50%且Q的統計量P>0.1時，異質性較小，用固定的效應模型。發表偏倚的評價采用漏斗圖表示。

2 結 果

2.1 納入文獻情況

初步檢索各個數據庫得到文獻共58篇，剔除重復文獻32篇，按照設計的納入與排除標準進一步剔除篩選，最終納入文獻為8篇；研究地點均在中國，研究文獻均為中文；按照prisma聲明進行篩選，文獻篩選流程圖詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本特征

納入的8項研究中受試者共計665例，其中血府逐瘀方聯合常規西藥組334例，常規西藥組331例；干預措施包括藥物種類，結局指標為DVT發生率、D-D、FIB、PT、APTT，具體特征見表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 文獻質量評價

4項［9-10，12-13］研究描述了隨機序列產生的方法，其余4項提及但未描述具體的隨機方法；1項［12］研究提及使用了盲法，其余7項研究均未提及盲法；全部研究均未說明是否使用分配隱藏的情況；所有研究均無退出或失訪人員，無報告偏倚及其他偏倚產生。見圖2。

圖2 納入研究質量評價圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 DVT發生率 8篇［8-15］文獻報道了血府逐瘀方聯合常規西藥預防骨科術后DVT發生率的情況，血府逐瘀方聯合組334例，常規西藥組331例，異質性檢驗（P=0.82，I2=0%），無明顯異質性，故采用固定效應模型合并效應量進行Meta分析。結果顯示，血府逐瘀方聯合常規西藥組DVT發生率明顯低于常規西藥組，差異有統計學意義［OR=0.29，95%CI（0.17，0.49），P<0.00001］，具體見圖3。

圖3 DVT發生率Meta分析結果森林圖

2.4.2 D-二聚體 8篇［8-15］文獻報道了血府逐瘀方聯合常規西藥預防骨科術后D-二聚體數據變化的情況，血府逐瘀方聯合組334例，常規西藥組331例，異質性檢驗（P<0.00001，I2=96%），研究有明顯異質性，逐項剔除每個研究進行敏感性分析，結果未發生明顯變化，故采用隨機效應模型合并效應量進行Meta分析。結果顯示，血府逐瘀方聯合常規西藥組D-二聚體低于常規西藥組，差異有統計學意義［SMD=-1.55，95%CI（-2.40，-0.70），P=0.0004］，具體見圖4。

圖4 D-D Meta分析結果森林圖

2.4.3 FIB 5篇［8，10-12，14］文獻報道了血府逐瘀方聯合常規西藥預防骨科術后FIB數據變化的情況，血府逐瘀方聯合組126例，常規西藥組128例，異質性檢驗（P=0.02，I2=67%），研究有明顯異質性，剔除每一項研究進行敏感性分析，發現當剔除林慧2018［11］、方晴2018［8］文獻后，異質性檢驗（P=0.9，I2=0%），故認為這兩篇文獻為異質性的主要來源，在本次Meta分析中予以排除。除去異質性來源文獻后采用固定效應模型合并效應量。進行Meta分析結果顯示，血府逐瘀方聯合常規西藥組FIB低于常規西藥組，差異有統計學意義［MD=-0.41，95%CI（-0.64，-0.18），P=0.0004］，具體見圖5。

圖5 FIB Meta分析結果森林圖

2.4.4 PT 5 篇［8，11-12，14-15］文獻報道了血府逐瘀方聯合常規西藥預防骨科術后PT數據變化的情況，血府逐瘀方聯合組143例，常規西藥組134例，異質性檢驗（P=0.12，I2=48%），異質性較小，故采用固定效應模型合并效應量。Meta分析結果顯示，血府逐瘀方聯合常規西藥組PT長于常規西藥組，差異有統計學意義［MD=0.24，95%CI（0.10，0.37），P=0.0007］，具體見圖6。

圖6 PT Meta分析結果森林圖

2.4.5 APTT 3篇［8，12，14］文獻報道了血府逐瘀方聯合常規西藥預防骨科術后APTT數據變化的情況，血府逐瘀方聯合組106例，對照組108例，異質性檢驗（P=0.0001，I2=89%），存在較大異質性，逐項剔除進行敏感性分析，結果未發生明顯變化，采用隨機效應模型合并效應量。Meta分析結果顯示，血府逐瘀方聯合常規西藥組APTT時間長于常規西藥組，差異有統計學意義［MD=3.60，95%CI（0.59，6.60），P=0.02］，具體見圖7。

圖7 APTT Meta分析結果森林圖

2.5 發表偏倚評價

發表偏倚評價以骨科術后DVT發生率的研究為例，采用RevMan5.3軟件繪制漏斗圖，觀察漏斗圖散點是否對稱分布，其主要由發表偏倚存在大小所決定。8項研究落于中線兩側，左右分布不對稱，提示可能存在發表偏倚，見圖8。

圖8 血府逐瘀方聯合西藥預防骨科術后DVT發生率的漏斗圖

3 討 論

血府逐瘀湯是行氣活血的經典方劑，本方集活血化瘀藥與行氣藥于一體，四逆散調暢氣機，桃紅四物湯活血化瘀，桔梗配伍枳殼升降氣機，全方配伍嚴謹，基本切中骨科大手術后患者長期制動，導致氣滯血瘀的基礎病機，對氣滯血瘀的相關疾病療效顯著，在臨床得到廣泛應用，其對多種血管相關性疾病亦有較好的治療作用［16］?，F代藥理研究表明，血府逐瘀湯能促進側支循環的形成及血管的再生，起到祛瘀生新的作用，對于DVT的患者后期血管的重建有重要作用［17］。王育苗［18］研究顯示，血府逐瘀湯能明顯降低大鼠全血黏度和血漿黏度，對減少血栓形成具有重要意義。謝義松等［19］使用血府逐瘀湯干預大鼠深靜脈血栓動物模型，結果顯示血府逐瘀湯可減輕血栓濕重，促進血漿組織型纖溶酶原激活劑及抑制組織型纖溶酶原激活劑抑制物生成，從而達到預防DVT的作用。

本次Meta分析共納入8篇文獻進行研究，參與受試者共665例，分別從DVT發生率，凝血指標（D-D、FIB、PT、APTT）等方面進行分析探討。Meta分析結果顯示，血府逐瘀方聯合常規西藥組與單純西藥組比較，其DVT發生率明顯下降（P<0.00001）；凝血指標在鑒別、預防和診斷DVT方面具有重要意義，其中D-D（P=0.0004）、FIB（P=0.0004）、PT（P=0.0007）、APTT（P=0.02）4個常用凝血功能指標改善明顯，具有統計學差異，表明在預防DVT方面，血府逐瘀方聯合常規西藥組均優于單純西藥組；從DVT的發生率以及凝血指標改善的角度均可得出，血府逐瘀方聯合常規西藥在預防DVT形成方面與單純常規西藥相比具有明顯優勢。

本次Meta分析存在以下不足之處：1）本研究雖然檢索了國內外多個文獻數據庫，但最終只納入8篇文獻，總體數量偏少，參與受試者樣本量小，所涉及的文獻均為中文文獻，范圍較窄，不具有廣泛代表性；2）納入的文獻質量一般，所有文獻雖然都報道使用了隨機分組，但只有4篇文獻提及了使用隨機分配的具體方法，所有文獻中只有邱宜平［12］在研究中使用了盲法。從嚴格意義上講，本研究中多數文獻還達不到隨機對照試驗的要求，導致文獻質量相對不高；3）納入文獻涉及的骨科手術方式不統一，納入對象的年齡、既往病史、治療療程、使用藥物劑量等方面具有差異，且缺乏長期的隨訪結果；4）部分凝血指標的異質性較大，由于文獻數量的限制，未能進一步做亞組分析評估。上述諸多不足之處直接影響到本研究的結果，尚不能得出最終肯定的結論，存在一定的偏倚。為了得出更多強有力的臨床證據，我們期待更多高質量的臨床研究發表。

綜上所述，本研究提供了血府逐瘀方聯合常規西藥預防骨科術后DVT形成療效較為真實的論據，可為臨床處理相關疾病時提供一定的參考。