麝香保心丸治療冠心病心絞痛系統評價的再評價?

楊 繼 張 垚 高晟瑋 趙英強

（1.天津中醫藥大學，天津 300193；2.天津中醫藥大學第二附屬醫院，天津 300250）

冠心病是一種常見的缺血性心血管疾病，也是一種可防可控的疾病。冠心病因冠狀動脈粥樣硬化導致的心肌缺血、缺氧所致，可引發心絞痛，致使患者病情進一步加重［1］，是心血管事件鏈中防治的重點。家庭及社區醫療機構逐漸成為冠心病防治的一線，除控制危險因素、提高健康意識外，以藥物治療為主要方式的慢病管理模式是當前構建心腦血管疾病三級預防體系的核心。目前，指南推薦冠心病心絞痛的治療仍以藥物為主，麝香保心丸作為一線常規用藥，具有“簡、便、廉、驗”特點，在冠心病防治中起到了重要作用。麝香保心丸由人工麝香、人參提取物、人工牛黃、肉桂、蘇合香、蟾酥、冰片組成，具有芳香溫通、益氣強心的功效。現代研究表明，麝香保心丸在抑制心室重構、改善內皮功能、改善血流動力學指標、促血管新生、抑制炎癥因子、縮小動脈硬化斑塊、抗心肌纖維化、修復心肌損傷、抗心肌氧化、擴張冠脈等方面具有明顯治療作用［2］。目前已有較多數量的麝香保心丸治療冠心病心絞痛相關隨機對照試驗（RCT）發表，基于發表文獻的系統評價亦有數十余篇。為提高對已發表系統評價證據應用的準確性，本研究從AMSTAR-2量表和GRADE工具兩個方面對麝香保心丸治療冠心病心絞痛的系統評價進行再評價，以期為臨床更合理應用麝香保心丸提供依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 系統評價/Meta分析，限定語種中/英文。

1.1.2 研究對象 診斷為冠心病心絞痛患者，性別、年齡、種族等不限。

1.1.3 干預措施 試驗組為麝香保心丸/麝香保心丸+西醫常規治療；對照組為西醫常規治療/空白對照。

1.1.4 結局指標 結局指標不限。

1.2 排除標準

1）同一研究重復發表；2）試驗組的干預措施中除麝香保心丸外包含其他中藥制劑；3）數據不全且無法獲取的文獻；4）會議論文；5）網狀Meta分析；6）發表在非核心期刊上的文獻

1.3 檢索策略

以中國知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺（WanFang Data）、維普網（VIP）、中國生物醫學期刊文獻數據庫（CBM）、荷蘭醫學文摘數據庫（Embase）、循證醫學圖書館（The Cochrane library）、美國生物醫學期刊文獻數據庫（PubMed）為主要檢索來源，檢索時間限定為建庫始至2020年9月1日，收集有關麝香保心丸治療冠心病心絞痛RCT的系統評價。以主題詞檢索與自由詞檢索相結合的方式進行檢索，中文檢索詞：“冠心病”“不穩定型心絞痛”“穩定型心絞痛”“心絞痛”“胸痹”“麝香保心丸”“系統評價”“系統綜述”“Meta分析”“薈萃分析”；英文檢索詞：“Coronary Heart Disease”“Unstable Angina Pectoris”“Stable Angina Pectoris”“An?gina Pectoris”“Shexiang Baoxin Pill”“compound herbal extract（Shexiang Baoxin）”“Systematic Review”“Meta Analysis”“ Meta-analysis”。中文以 CNKI為例，檢索式如下：“冠心病”OR“不穩定型心絞痛”OR“穩定型心絞痛”OR“心絞痛”OR“胸痹”and“麝香保心丸”and“系統評價”OR“系統綜述”OR“meta分析”OR“薈萃分析”。英文以PubMed為例，檢索式如下：#1 Coronary Heart Disease OR unstable angina pectoris OR Stable Angina Pectoris OR coronary heart disease#2 Shexiang Baoxin Pill OR compound herbal extract（Shexiang Baoxin）#3 Systematic Review OR Meta Analysis OR Meta-analysis#4#1 AND#2 AND#3。

1.4 資料提取

由2名研究人員獨立進行文獻篩選和資料提取，包括作者信息、發表時間、疾病、研究類型、文獻數量、樣本量、干預措施、質量評價方法、結局指標。

1.5 質量評價

方法學質量評價采用AMSTAR-2量表［3］，證據質量評價采用GRADE工具［4］。

2 結果

2.1 文獻檢索及篩選情況

見圖1。初步檢索得到文獻62篇，去重后得到文獻33篇，閱讀文獻題目/摘要初篩得到文獻18篇。閱讀全文復篩最終納入10篇文獻。

圖1 文獻篩選流程

2.2 文獻基本特征

納入文獻基本特征見表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 方法學質量評價

方法學質量評價采用AMSTAR-2量表（見表2），結果顯示，10個條目報告較為完整，其中關鍵條目報告較為完整的分別是：條目4、9、11、13、15；其中非關鍵條目報告較為完整的分別是：1、3、5、6、8。方法學存在嚴重缺陷的關鍵條目包括條目2、7；非關鍵條目為10、12、14、16、10項，研究均為極低級質量。見表3。

表2 AMSTAR-2量表

表3 AMSTAR-2質量評價結果

2.4 納入系統評價結局指標證據質量分級

根據GRADE評價結果，納入系統評價中所包含的結局指標的證據質量評價均為低或極低，所有結局指標相關的RCT都在局限性方面進行了降級，表明麝香保心丸治療冠心病心絞痛的RCT在隨機、分配隱藏和盲法方面存在較大偏倚，其他降級影響因素，如不一致性、不精確性、發表偏倚也對研究證據質量產生較大影響，見表4。

2.4.1 心絞痛療效 10項研究［5-14］均對心絞痛療效做了報告，所有研究均顯示麝香保心丸治療冠心病心絞痛療效確切，差異有統計學意義。其中7項研究［5-8，10-11，13］證據質量為低級，3項研究［9，12，14］證據質量為極低級。

2.4.2 心電圖療效 6項研究［6-8，11-13］均對心電圖療效進行了報告，所有研究均顯示麝香保心丸治療冠心病心絞痛能顯著提高心電圖療效，差異有統計學意義。其中 2項研究［6-7］證據質量為低級，4項研究［8，11-13］證據質量為極低級。

2.4.3 心絞痛發作次數 4項研究［6，9-10，13］均對心絞痛發作次數做了報告，所有研究均顯示麝香保心丸能顯著減少心絞痛發作次數，差異有統計學意義。4項研究［6，9-10，13］證據質量均為極低級。

2.4.4 心絞痛持續時間 2項研究［9-10］均對心絞痛持續時間做了報告，所有研究均顯示麝香保心丸能顯著縮短心絞痛持續時間，差異有統計學意義。2項研究［9-10］證據質量均為極低級。

2.4.5 硝酸甘油用量 1項研究［6］對硝酸甘油用量做了報告，研究均顯示麝香保心丸能顯著減少硝酸甘油用量，差異有統計學意義，證據質量為極低級。

2.4.6 ST段缺血改善情況 2項研究［6，9］均對心電圖ST段缺血改善情況做了報告，所有研究均顯示麝香保心丸能顯著改善冠心病心絞痛患者ST段下移情況，差異有統計學意義。2項研究［6，9］證據質量均為極低級。

2.4.7 血液流變學指標 1項研究［6］對血液流變學指標做了報告，顯示麝香保心丸能顯著改善冠心病心絞痛患者血液流變學指標（低切全血黏度變化、高切全血黏度變化、血漿比黏度變化、血細胞比容），差異有統計學意義，證據質量為極低級。

2.4.8 血脂指標 1項研究［14］對血脂指標做了報告，顯示麝香保心丸能顯著改善冠心病心絞痛患者血脂指標（總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白），差異有統計學意義，證據質量為極低級。

2.4.9 不良反應發生率 7項研究［6-8，10-13］對不良反應做了報告，其中5項研究統計了不良反應發生率，所有研究均顯示麝香保心丸治療冠心病心絞痛無明顯不良反應，與對照組比較，差異無統計學意義。7項研究［6-8，10-13］證據質量為低級。

3 討論

近年來，我國動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的發病率逐年增加［15］。《中國心血管健康與疾病報告2019》指出，我國約有3.3億心血管患者，2017年心血管疾病的死亡率仍位居第一［16］。冠心病屬于中醫學“胸痹”“真心痛”的范疇。其發病因素多樣，氣滯血瘀、痰飲寒凝等是其主要發病因素，其他臟腑功能失調同樣會影響到心主血脈的功能，最終導致氣血不暢，不通則痛［17］。麝香保心丸出自《太平惠民和劑局方》，由麝香、肉桂、牛黃、蟾蜍、人參提取物、蘇合香及冰片組成，具有芳香溫通、益氣強心的功效。現代藥理研究表明，麝香保心丸不僅能有效改善心肌缺血癥狀，保護和修復受損的血管內皮細胞，還能抑制動脈粥樣硬化，穩定易損斑塊，促進缺血心肌血管再生，對冠心病急性發作期和穩定期均有良好的療效［18］。

本項關于麝香保心丸治療冠心病心絞痛的研究包括10個系統評價，盡管系統評價的許多結果指標表明，麝香保心丸可有效治療冠心病心絞痛，但所包括的研究報告不足。缺乏嚴格的設計和不完整的數據直接影響了麝香保心丸的療效評價，使整個系統評價的質量低下。根據AMSTAR-2量表的方法學質量評估，所有系統評價的質量均很低，并且沒有文獻報道已預先制定研究方案或已在注冊平臺上注冊，從而降低了其可信度；其次，文獻檢索策略不詳盡，檢索數據庫不全面，灰色文獻被忽略。盡管一些文獻列出了檢索路徑，但某些文獻僅列出了檢索詞，沒有給出特定檢索式和語言限制，影響了系統評價的可靠性；第三，系統評價報告中包括的研究尚未對資金信息給予足夠的重視，也未考慮資金對RCT結果的影響；第四，在進行Meta分析時，文獻的部分數據異質性明顯，只有少數文獻對異質性進行了分析；第五，沒有潛在的利益沖突報告，產生了影響系統評價的偏倚。

GRADE系統的分級方法為證據的質量和建議的強度提供了一套分級標準，這套標準清晰、全面、透明和實用，已被世界衛生組織，美國醫師協會和美國等世界各地的組織逐漸采用，由科學協會和Cochrane協作網通過［19］。根據GRADE系統等級對10個系統評價、34個證據體進行了評估，其中9個低級質量，23個極低質量。表明麝香保心丸治療冠心病心絞痛的真實療效可能與估計療效有很大差異，尚不能為臨床及決策者提供可靠依據。局限性及發表偏倚是導致降級的主要原因。所有系統評價所包含的隨機對照試驗在試驗設計與實施上存在許多問題，例如未提供隨機方法或隨機方法不正確，未報告盲法及盲目分配隱藏方案；納入研究的異質性大、樣本量小、不精確也是證據降級的原因。其他如每個RCT干預措施的不完全一致性，不同的質量評估工具和低等級，因此仍需要更多高質量的臨床證據來支持麝香保心丸治療冠心病心絞痛的療效。

本研究的局限性：1）沒有檢索到灰色文獻和中英文以外的語言文獻，存在選擇偏倚；2）納入的10篇系統評價均未在相關平臺上預先注冊，影響了結果的可靠性和嚴謹性；3）與MSTAR相比，AMSTAR2量表具有更好的一致性和實用性。但是，作為新發布的評估工具，其信度和效度仍需進一步驗證，因此不可避免存在偏倚。

綜上所述，本研究共納入10項麝香保心丸治療冠心病心絞痛的系統評價，方法學質量根據AMSTAR-2量表進行評價，全部系統評價均為極低質量，根據GRADE工具對結局指標進行評價，其證據等級普遍偏低。盡管麝香保心丸已被推薦為治療冠心病心絞痛的臨床藥物［20-21］，然而，結合系統評價的結果來看，建議在應用麝香保心丸治療冠心病心絞痛時，仍須結合具體情況使用。今后在開展更高質量的系統評價時，首先要明確研究方案，提前在PROSPERO平臺、Cochrane協作網相關平臺注冊，同時注重明確研究類型及語種、嚴格評估納入RCT的方法學質量，為麝香保心丸提供更有價值的證據，使其能更好地運用于臨床實踐。