青黛散加減聯合西藥對急性期潰瘍性結腸炎患者炎癥-氧化應激的干預研究?

李澤涵 尚洪海 趙彩琪 靳桂春 馮五金△

（1.山西中醫藥大學，山西 太原 030024；2.山西省中醫院，山西 太原 030012）

潰瘍性結腸炎（UC）是一種原因不明的炎癥性腸病，臨床表現為長期、反復發作性腹痛、腹瀉及膿血黏液便等，失治或治療不當導致病情反復發作，治愈難度較大，病情進展可能引起腸纖維化，且存在惡變風險［1］。目前，西醫對UC尚無特效治療藥物，常規對癥治療效果并不理想。近年來，中醫藥對UC的治療顯示了良好的效果與應用前景，但因其機制不明確，嚴重制約了中醫藥在UC治療中的推廣應用。UC多見于直腸與乙狀結腸，活動期多有氣滯血瘀、濕熱內蘊和肉腐血敗等變化，故活動期治療當注重清熱燥濕、解毒化瘀及化腐生肌之法［2］。青黛散出自《濟陽綱目》，有清熱解毒和消腫止痛之功效，既往多用以治療咽喉腫痛、口舌生瘡等癥。本研究在青黛散原有方基礎上化裁，配合西藥治療急性期UC，觀察其對腸鏡、主要證候表現及炎癥-氧化應激指標的影響，評價其臨床療效。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 診斷標準：西醫診斷參照《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》［3］中有關UC的診斷標準；中醫診斷參照《潰瘍性結腸炎中醫診療共識意見》［4］和《中藥新藥臨床研究指導原則》［5］中“濕熱內蘊證”的分型標準。納入標準：符合UC的中西醫診斷標準；處于疾病急性期（活動期）；病情分度為輕度或中度；年齡18～65歲；患者簽署知情同意書；研究經醫院倫理委員會審核且批準通過。排除標準：合并嚴重心、腦、肝、腎及造血系統、內分泌系統等原發性疾病；合并腸結核、放射性腸炎等其他消化系統疾病；存在腸梗阻、局部狹窄、腸穿孔、息肉等嚴重并發癥者；近期使用可能影響胃腸功能藥物者；正在使用或需要使用激素治療者；合并精神疾病、惡性腫瘤者；既往有藥物過敏史或過敏性體質者；依從性較差者。退出標準：因各種原因未能堅持完成療程者；因嚴重不良事件不宜繼續臨床試驗者；研究期間發生其他疾病且需要接受藥物干預者；未按計劃用藥影響療效判定或資料不全者。

1.2 臨床資料 選取本院2019年1月至2020年6月收治的急性期UC（濕熱內蘊證）患者102例，按隨機數字表法以1：1比例分為對照組與研究組各51例。研究組中男性29例，女性22例；年齡20～65歲，平均（48.02±5.14）歲；UC病程1～15年，平均（5.14±1.02）年；急性期病程1～7 d，平均（2.37±0.60）d；病變類型：直腸型15例，直腸乙狀結腸型26例，左半結腸型5例，右半結腸型3例，全結腸型2例；病情程度：輕度34例，中度17例。對照組中男性31例，女性20例；年齡20～65歲，平均（46.63±5.02）歲；UC病程 1～12年，平均（5.42±1.18）年；急性期病程1～7 d，平均（2.31±0.54）d；病變類型：直腸型17例，直腸乙狀結腸型27例，左半結腸型4例，右半結腸型2例，全結腸型1例；病情程度：輕度37例，中度14例。兩組基線資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。

1.3 治療方法 對照組給予常規西醫治療，在調節水/電解質及酸堿平衡、針對性營養支持基礎上給予美沙拉嗪腸溶片口服，每次1 g，每日4次，癥狀緩解后維持1周，再逐步降低劑量至每日1.5 g，分3次口服，療程8周。研究組在對照組基礎上給予青黛散加減治療：青黛20 g，薄荷30 g，黃連20 g，黃柏20 g，兒茶20 g，炒白術15 g，枯礬6 g，珍珠3 g，烏藥12 g，生黃芪15 g，炒白術15 g，肉桂4 g，甘草6 g；如便膿血明顯則加生地榆15 g及白頭翁30 g。每日1劑，水煎取汁300 mL，早晚各1次溫服，療程8周。

1.4 觀察指標 1）中醫證候分級量化標準。治療前及治療1、2、4、8周后，參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［5］對主、次癥進行分級半定量評價，按無、輕、中、重度評價，單項以0～4分計，得分越高提示癥狀越重。2）腸黏膜Baron評分標準。治療前及治療1、2、4、8周后，根據結腸鏡檢查顯示腸黏膜病變情況，以Baron標準［6］進行評價，正常為0分，輕度病變為3分，中度病變為6分，重度病變為9分。3）疾病活動指數評價標準。治療前及治療1、2、4、8周后，采用Sutherland疾病活動指數（DAI）［7］進行評價，包括醫師病情評估與腹瀉、便血、鏡下黏膜表現4個維度，單項按無、輕度、中度和重度以0～3分4級評價，總分0～12分，0～2分為疾病進入緩解期，≥3分為活動期（即急性期），得分越高則疾病活動度越高。4）生存質量分析。治療前及治療1、2、4、8周后，采用炎癥性腸病患者生存質量分析（IBDQ）［8］進行生存質量評價，包括全身癥狀（5項）、腸道癥狀（10項）、情感能力（12項）和社會能力（5項）共計32個項目，單項按1～7分評價，總分32～224分，得分越高則表示生存質量越好。5）實驗室指標檢測。治療前及治療8周后，晨取空腹靜脈血5 mL，采用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）、白細胞介素-17（IL-17）和轉化生長因子-β1（TGF-β1）。血清超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）分別采用黃嘌呤氧化酶法和硫代巴比妥酸比色法測定。

1.5 療效標準［5］臨床控制：臨床癥狀消失或大部分消失，證候積分降低率>90%，結腸鏡檢顯示黏膜基本恢復正常；部分緩解：臨床癥狀明顯緩解，證候積分降低率70%～90%，結腸鏡檢顯示僅輕度炎癥或黏膜病變恢復2級以上；有效：臨床癥狀有所緩解，證候積分降低率<70%，結腸鏡檢顯示黏膜病變恢復1級；無效：臨床癥狀及黏膜病變無改善甚至加重，證候積分降低率<30%。

1.6 統計學處理 應用SPSS22.0統計軟件。計數資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗；符合正態分布、方差齊性計量資料以（±s）表示，采用t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后臨床評分比較 見表1。治療前，組間中醫證候積分、Baron評分、DAI及IBDQ評分基礎值比較差異不顯著（P>0.05）；治療1周后，兩組中醫證候積分、Baron評分、DAI評分均較治療前明顯下降，且研究組均顯著低于對照組（P<0.05）；IBDQ評分均升高，且研究組高于對照組（P<0.05）；治療4、8周后，兩組中醫證候積分、Baron評分、DAI評分均進一步降低，IBDQ評分均進一步升高，研究組均優于對照組（P<0.05）。

表1 兩組治療前后臨床評分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后臨床評分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，?P<0.05；與對照組同期比較，△P<0.05。下同。

組別研究組（n=51）對照組（n=51）時間治療前治療1周治療2周治療4周治療8周治療前治療1周治療2周治療4周治療8周中醫證候積分17.42±3.36 12.21±2.54*△7.55±2.26*7.03±2.21*△6.92±2.13*△17.18±3.25 14.52±2.69*13.31±2.66*10.96±2.63*10.27±2.71*Baron評分2.24±1.15 1.01±0.33*△0.71±0.20*0.64±0.19*△0.57±0.14*△2.03±1.12 1.58±0.42*1.46±0.38*1.21±0.31*1.09±0.18*DAI評分5.42±1.59 3.01±1.02*△2.13±0.71*2.02±0.67*△1.78±0.64*△5.28±1.43 3.96±1.18*3.41±1.25*2.75±1.14*2.41±0.85*IBDQ評分106.45±20.14 147.45±25.81*162.32±26.23*170.33±27.41*△187.89±28.45*△110.03±21.84 130.02±23.32*142.21±23.79*150.46±24.71*166.42±25.96*

2.2 兩組臨床療效比較 見表2。研究組總有效率顯著高于對照組（P<0.05）。

表2 兩組臨床療效比較（n）

2.3 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較 見表3。治療前，兩組血清TNF-α、IL-6、IL-8、IL-17及TGF-β1水平差異不顯著（P>0.05）；治療后，兩組TNF-α、IL-6、IL-8、IL-17水平均降低，且研究組均低于對照組（P<0.05）；TGF-β1水平均升高，且研究組高于對照組（P<0.05）。

表3 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較（±s）

表3 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較（±s）

組別研究組（n=51）對照組（n=51）時間治療前治療后治療前治療后TNF-α（ng/mL）34.05±8.85 13.24±1.27*△32.94±8.27 18.43±2.64*IL-6（mg/L）165.84±23.42 80.24±10.24*△161.49±21.85 132.44±15.83*IL-8（mg/L）0.99±0.23 0.41±0.05*△0.97±0.21 0.69±0.10*IL-17（pg/mL）92.44±12.73 55.49±6.81*△90.25±11.46 66.04±9.72*TGF-β1（μg/L）31.12±4.65 47.88±7.43*△32.04±4.79 41.19±5.88*

2.4 兩組治療前后血清氧化應激指標比較 見表4。治療前，兩組血清SOD及MDA水平差異不顯著（P>0.05）；治療后，兩組SOD水平均升高且研究組顯著高于對照組（P<0.05），MDA水平均降低且研究組顯著低于對照組（P<0.05）。

表4 兩組治療前后血清氧化應激指標比較（±s）

表4 兩組治療前后血清氧化應激指標比較（±s）

組別研究組（n=51）對照組（n=51）時間治療前治療后治療前治療后SOD（U/mL）20.12±3.91 52.85±7.79*△21.06±4.15 38.82±6.04*MDA（nmol/mL）12.33±1.76 6.04±0.71*△11.85±1.59 7.74±0.92*

2.5 安全性評價 用藥期間，對照組無明顯不良反應。研究組2例初次服藥時輕度惡心，自行緩解后繼續治療。兩組治療前后均未見明顯肝腎功能損害、心電圖異常及三大常規異常。

3 討 論

UC急性期常見黏液膿血便或甚至便下鮮血，如不及時治療病情可持續加重，甚至有惡變風險。西醫常規應用美沙拉嗪等藥物治療，雖短期控制效果肯定，但遠期復發風險較高，且長期、頻繁監測腸黏膜炎癥活動度或愈合程度不僅增加患者的痛苦，醫療消費較多，患者的依從性也不理想［9］。因此，對于急性期UC患者的治療，如何迅速緩解并長期維持，同時降低復發率，成為UC治療的重點和臨床研究的熱點。

中醫古代文獻關于UC相關記載較多，急性期多屬“痢疾”“腹痛”等范疇，而緩解期多屬“泄瀉”“腸癖”“久痢”等范疇。本病為本虛標實之證，以陽虛為本，并兼寒、熱、濕、痰、瘀等邪實。急性期或活動期多以邪實為主，具有明顯濕熱之象，多因濕熱毒邪壅滯腸中而發病，濕熱內蘊可化火而入營血，致血絡灼傷或高熱神昏，如遷延失治則邪戀正虛，致臟腑俱損，呈虛實夾雜之勢［10］。因病久入絡，則必瘀必虛，瘀血不除則氣血愈虛，濕熱毒邪蘊結于腸腑，并與瘀血纏綿，則致病情遷延難愈。雖寒與熱屬性相反，但二者常彼此錯雜，在多種病癥進展過程中普遍，尤其是在UC發病過程中寒熱錯雜較為普遍，致病情反復發作，且各種證型均可歸為寒熱錯雜之證，唯寒熱程度不同而已。因此，對急性期UC宜取“寒熱并治，陰陽并調”之法，并少佐斂瘡生肌之品以緩解，對迅速控制UC病情并預防復發或有良效。

基于急性期UC的病因病機，本研究借鑒古方青黛散加減治療。方中青黛善清胃腸之熱，并有解毒涼血之功，為本方之君；黃連瀉火解毒、清熱燥濕，黃柏瀉火除蒸、清熱燥濕、解毒療瘡，可助君藥清熱燥濕解毒之功，為本方之臣。枯礬斂濕化腐，兒茶收濕生肌，珍珠愈瘍生肌，薄荷發汗解熱，并有疏肝理氣、清利頭目、止痛等功效，4藥配伍可增強止瀉之功，并可愈瘍止痛、化腐生肌。配以肉桂及烏藥溫補下焦，引火歸原；白術與生黃芪健脾理氣、托毒外出，以上共為本方之佐。甘草緩急止痛，并可調和諸藥，為本方之使。全方攻補兼施、剛柔相兼，共奏清熱解毒、除濕止瀉、愈瘍化腐、生肌斂瘍之功。本研究結果顯示，研究組在常規西藥治療基礎上加用青黛散加減治療1周后，無論是臨床癥狀、疾病活動指數還是結腸鏡下Baron評分均較對照組明顯改善，且隨著療程推移這種優勢更為凸顯，臨床治療總有效率較之對照組明顯提高（P<0.05），與趙藝［11］報道相符。提示青黛散加減聯合西藥治療急性期UC療效顯著，能夠促進病情緩解，提高疾病控制效果，改善腸黏膜炎癥反應程度并促進潰瘍病灶修復。同時，IBDQ量表評分發現，兩組治療前普遍存在生活質量下降，治療1、4、8周后不僅臨床癥狀得以改善，生活質量亦呈顯著提高趨勢，研究組的改善幅度更為明顯（P<0.05）。隨著疾病的控制，患者的心理壓力也隨之降低，生活質量隨之改善，這也是影響UC病情的重要因素。

炎癥激活是腸道損傷的關鍵始動因素，促炎因子過表達與抗炎因子表達弱勢相互作用最終導致腸道炎癥反應［12］。現代藥理學研究表明，青黛具有抗炎、抗潰瘍、調節免疫、降低毛細血管通透性及保護腸黏膜損傷等作用；黃柏、黃連等具有抗炎、抗菌等作用［13］。枯礬、兒茶等可調節腸道菌群、保護腸黏膜屏障及腸道蠕動功能；珍珠具有抗組胺效應，并可促進創面愈合［14］。生黃芪與白術調節免疫、抗病毒、抗氧化；肉桂有鎮痛、鎮靜、抗潰瘍、抗菌等作用；烏藥抗炎、抗菌、抗氧化、鎮痛［15-16］。由此推測，青黛散可能通過抗炎、免疫調節、抗氧化等途經發揮UC治療作用。

炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-8、IL-17等參與機體炎癥反應，可誘導局部炎癥性損傷；TGF-β1則可抑制多種免疫活性細胞的增殖，直接或間接影響腸上皮細胞的穩態性［17-20］。本研究結果顯示，兩組治療前血清炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-8、IL-17均處于高表達狀態，而修復因子TGF-β1處于低表達狀態；治療后，兩組血清TNF-α、IL-6、IL-8、IL-17水平均顯著降低，修復因子TGF-β1水平明顯升高，而研究組的改善幅度相較對照組更顯著，這可能是研究組療效更佳的關鍵機制。同時，本研究還發現研究組在治療后氧自由基清除劑SOD水平明顯高于對照組，而脂質過氧化產物MDA水平明顯低于對照組（P<0.05），而氧化應激對組織的攻擊作用或可激活炎性介質而加重組織損傷［20］。由此可見，青黛散加減聯合西藥治療急性期UC可能通過調節機體炎癥-氧化應激反應程度而控制病情。

綜上所述，青黛散加減聯合西藥治療急性期UC效果顯著，可提高疾病控制效果、緩解臨床癥狀、抑制腸道炎癥反應并促進腸黏膜病理損傷的修復，改善患者的生活質量，其機制與調節炎癥-氧化應激反應有關。