牛黃清瘟飲對(duì)乙型肝炎慢加急性肝衰竭患者膽汁淤積及肝纖維化的作用研究?

劉 勇 周 彪 劉娜娜 李鴻町 劉華寶

（重慶市中醫(yī)院，重慶 400021）

慢加急性肝衰竭（ACLF）是在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的急性肝功能衰竭，進(jìn)展期具有多器官衰竭特征。ACLF病情危篤，進(jìn)展迅速，易進(jìn)入多器官衰竭階段，病死率可達(dá)到50%～70%，是導(dǎo)致我國(guó)乙型肝炎患者死亡的主要原因之一［1］。作為臨床中常見的一種肝衰竭類型，乙型肝炎ACLF具有多種臨床表現(xiàn)，膽汁淤積及肝纖維化是重要的臨床表現(xiàn)。針對(duì)ACLF的膽汁淤積及肝纖維化，目前尚無特效的治療手段［2-3］。本課題組發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)肝衰竭的認(rèn)識(shí)以及中醫(yī)對(duì)“急黃”的認(rèn)知，借鑒關(guān)幼波等肝病名家對(duì)重癥黃疸的治療經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為中醫(yī)治療ACLF必須辨病與辨證相結(jié)合，肝衰竭前期階段如能及時(shí)阻斷病情的進(jìn)展，治療有效率會(huì)大大提高［4-5］。因此，肝衰竭前期是能否扭轉(zhuǎn)整個(gè)病情的關(guān)鍵階段，而在此期，臨床表現(xiàn)為身目、小便重度黃染癥狀，筆者抓住疫毒火熱之邪直入營(yíng)血，毒、瘀、痰三邪纏綿膠結(jié)為患的特點(diǎn)，擬定牛黃清瘟飲為主方，以清熱平肝、利膽退黃，用以治療乙型肝炎相關(guān)ACLF膽汁淤積及肝纖維化，效果滿意。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)［6-7］的乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭前期（熱毒血瘀證）患者；年齡20～80歲，性別不限；神志清楚，感知力、表達(dá)能力正常；患者自愿接受口服中藥治療，自愿并簽署知情同意書，依從醫(yī)護(hù)人員護(hù)理；無嚴(yán)重過敏史者。排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；合并消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥患者；有心、肺等器官基礎(chǔ)疾病患者；對(duì)口服藥物治療不能接受或嚴(yán)重過敏者。

1.2 臨床資料 選擇2017年7月至2020年7月重慶市中醫(yī)院肝病科病房乙型肝炎慢加急性肝衰竭患者94例，采用數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組33例，犀角組31例，西藥組30例。西藥組男性17例，女性13例；平均年齡（41.86±6.70）歲；平均乙肝病程（11.45±3.27）年；平均急性病程（15.55±3.17）d。犀角組男性16例，女性 15例；平均年齡（41.32±6.19）歲；平均乙肝病程（11.43±3.67）年；平均急性病程（15.80±3.12）d。觀察組男性18例，女性15例；平均年齡（43.97±6.12）歲；平均乙肝病程（13.07±3.79）年；平均急性病程（14.27±3.49）d。兩組資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。沒有實(shí)驗(yàn)對(duì)象因故中途退出干預(yù)過程。

1.3 治療方法 各組根據(jù)文獻(xiàn)［6］均予靜滴常規(guī)劑量的乙酰半胱氨酸注射液+異甘草酸鎂注射液+多烯磷脂酰膽堿注射液等。犀角組加予犀角散原方［8］，組成：水牛角30 g（先煎），黃連3 g，升麻9 g，梔子9 g，茵陳蒿15 g（后下），大黃9 g，生地黃15 g，牡丹皮12 g，赤芍12 g，紫草9 g。劑量為機(jī)煎藥100 mL/包，每日3次。觀察組加予牛黃清瘟飲：體外培育牛黃0.9 g（沖服），赤芍60 g，茵陳蒿60 g，生地黃30 g，敗醬草30 g，郁金30 g，甘草30 g，大黃5 g。劑量為機(jī)煎藥100 mL/包，每日3次。藥材全部來自重慶市中醫(yī)院中藥房。3組療程均為3周。

1.4 觀察項(xiàng)目 比較各組治療前后血清總膽紅素（TBIL）、血清膽汁酸（TBA）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）、肝硬度（FibroScan）值、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）等肝臟相關(guān)指標(biāo)的改善情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《2013版膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識(shí)》［9］及《2015版瞬時(shí)彈性成像技術(shù)臨床專家共識(shí)》［10］中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估患者臨床療效。顯效：皮膚及鞏膜黃染、皮膚瘙癢明顯減輕或者消失，大便顏色由淺變深恢復(fù)至正常狀態(tài)，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)FibroScan值、PCⅢ、TB、DB、TBA、GGT、ALP下降幅度>50%。有效：皮膚及鞏膜黃染、皮膚瘙癢減輕，大便顏色由淺變深，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)FibroScan值、PCⅢ、TB、DB、TBA、GGT、ALP下降幅度10%～50%。無效：患者皮膚及鞏膜黃染、皮膚瘙癢無明顯變化甚至加重，大便顏色由深變淺，F(xiàn)i?broScan值、PCⅢ、TB、DB、TBA、GGT、ALP未下降，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。顯效和有效合計(jì)為總有效。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 將收集的數(shù)據(jù)錄入Epidate軟件，應(yīng)用SPSS 21.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，使用t檢驗(yàn)和秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料使用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 見表1、表2。治療后，觀察組TB、DB、TBA、GGT、ALP數(shù)值明顯低于西藥組及犀角組（P<0.05）。各組治療后的FibroScan值、PCⅢ均顯著低于治療前，且觀察組顯著低于其他兩組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

表1 各組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s）

表1 各組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前比較，?P<0.05；與觀察組治療后比較，△P<0.05。下同。

組別西藥組（n=30）犀角組（n=31）觀察組（n=33）時(shí)間治療前治療后治療前治療后治療前治療后TB（μmol/L）53.68±17.30 53.60±17.23*△52.97±16.45 53.67±16.23*△54.37±17.38 26.01±5.70*TBA（μmol/L）41.95±11.23 35.45±6.89*△42.56±13.10 36.67±6.00*△45.59±14.37 20.67±3.45*GGT（U/L）183.00±31.00 169.00±27.00*△174.00±32.00 162.00±27.00*△184.00±33.00 94.00±18.00*ALP（U/L）177.00±36.00 167.00±32.00*△177.00±37.00 153.00±28.00*△184.00±37.00 103.00±17.00*

表2 各組治療前后FibroScan值、PCⅢ比較（±s）

表2 各組治療前后FibroScan值、PCⅢ比較（±s）

組 別 時(shí) 間FibroScan值PCⅢ（ng/mL）西藥組（n=30）犀角組（n=31）觀察組（n=33）治療前治療后治療前治療后治療前治療后20.70±2.50 18.60±1.60*△20.90±2.50 17.90±1.80*△21.10±2.40 12.30±1.60*72.90±4.50 71.20±3.70*△73.50±4.70 70.10±3.10*△72.80±9.10 41.00±2.60*

2.2 各組綜合療效比較 見表3。觀察組總有效率明顯高于犀角組及西藥組（P<0.05）。

表3 各組綜合療效比較（n）

3 討 論

目前西醫(yī)治療乙型肝炎ACLF包括內(nèi)科綜合治療、人工肝、肝移植3種主要治療方法。內(nèi)科綜合治療是肝衰竭治療的基礎(chǔ)，常用的方法包括保護(hù)肝細(xì)胞、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)微生態(tài)和免疫狀態(tài)、加強(qiáng)全身支持、監(jiān)護(hù)和維護(hù)臟器功能、防治并發(fā)癥等。雖經(jīng)長(zhǎng)期的探索及努力，內(nèi)科治療依然未取得實(shí)質(zhì)性的突破，患者病死率仍居高不下，膽汁淤積及肝纖維化改善效果不佳，治療費(fèi)用對(duì)社會(huì)、家庭造成巨大的負(fù)擔(dān)。有些藥物的療效還需經(jīng)設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)確認(rèn)，內(nèi)科綜合治療方案有待優(yōu)化，不同類型肝衰竭的臨床路徑有待建立和規(guī)范［11］。人工肝是目前治療肝衰竭不可或缺的方法，但由于費(fèi)用高，血漿供應(yīng)缺乏的問題，導(dǎo)致人工肝不能在各級(jí)醫(yī)院普及。肝移植是治療肝衰竭最有效的方法，但由于費(fèi)用高昂、供肝來源短缺以及肝移植手術(shù)時(shí)機(jī)判斷體系的缺乏等問題未得到有效應(yīng)用。中醫(yī)藥治療肝衰竭已經(jīng)有很多嘗試，其中涼血、活血、解毒是常用的治療法則，如犀角散，從多數(shù)報(bào)道來看都顯現(xiàn)出一定的有效性［12-13］，對(duì)改善癥狀和預(yù)后有所幫助，但目前仍缺少一些質(zhì)量較好，可信度高的隨機(jī)對(duì)照前瞻性研究以對(duì)這些治法療效進(jìn)行進(jìn)一步的確認(rèn)［14］。另外，不同患者其病情輕重、所處階段、證候病機(jī)等均有較大差異，如何在涼血、活血、解毒的基礎(chǔ)上遣方用藥是一個(gè)較困難的問題。

本研究中，將中藥牛黃清瘟飲應(yīng)用于乙肝相關(guān)性ACLF所致膽汁淤積及肝纖維化的治療，相較于犀角散其療效有顯著提升，可顯著地改善患者的肝臟功能及纖維化，緩解膽汁淤積的癥狀，有效縮短病程，提高患者的生活質(zhì)量。牛黃清瘟飲是以體外培育牛黃為主藥的中藥處方［15-16］，組成為體外培育牛黃、生地黃、赤芍、茵陳蒿、郁金、敗醬草、生大黃、生甘草。該方用牛黃、甘草、敗醬草、大黃清熱解毒，生地黃、赤芍、郁金涼血活血、茵陳蒿利膽退黃。其中，牛黃、郁金既能保肝退黃，又能清心豁痰，醒腦開竅，敗醬草配大黃和防治內(nèi)毒素血癥，重用赤芍、生地黃活血化瘀，改善肝臟微循環(huán)［17］。甘草既可清熱解毒，緩解肝臟炎癥反應(yīng)，又可“甘以緩急”，防治諸多涼藥傷脾胃。結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)肝衰竭的認(rèn)識(shí)，各類慢性肝病患者皆存在不同程度的肝臟微循環(huán)障礙，血液難以進(jìn)出肝臟，營(yíng)養(yǎng)成分難以進(jìn)入肝臟導(dǎo)致消化不良，藥物難以進(jìn)入肝臟與肝細(xì)胞接觸，無法有效發(fā)揮藥物療效；代謝廢物難以排出肝臟成為毒素，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷。嚴(yán)重肝病患者，由于Kupffer細(xì)胞功能嚴(yán)重受損，來自門靜脈的大量?jī)?nèi)毒素未經(jīng)解毒而溢入體循環(huán)，可直接或通過激活Kupffer細(xì)胞釋放的化學(xué)介質(zhì)引起肝壞死。牛黃清瘟飲可能對(duì)肝衰竭的3個(gè)重點(diǎn)環(huán)節(jié)：免疫損傷、細(xì)胞缺血缺氧和毒素血癥進(jìn)行積極的干預(yù)［18］。

本研究結(jié)果顯示，針對(duì)乙型肝炎ACLF患者，牛黃清瘟飲可顯著改善肝臟功能及纖維化和膽汁淤積，進(jìn)而預(yù)防疾病進(jìn)一步惡化，療效優(yōu)于單純西藥組及犀角組。