術前中性粒細胞與淋巴細胞比值和男性乳腺癌預后的關系

齊夢洋，谷元廷，遲江瑞，張玉杰，裴新紅

鄭州大學第一附屬醫院乳腺外科 鄭州 450052

男性乳腺癌(male breast cancer，MBC) 是臨床較為罕見的惡性腫瘤,在乳腺癌中所占比例低于1%，在男性惡性腫瘤中所占比例低于0.5%，發病率呈緩慢升高趨勢[1-2]。與女性乳腺癌相比，男性對乳腺關注度低，醫護人員對MBC認識不足，因此MBC預后較差[3]。近年來研究[4-5]發現，在腫瘤發生發展過程中，機體的炎癥反應及免疫狀態發揮重要作用。中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)作為反映機體炎癥與免疫狀態的指標，已被報道與乳腺癌[6-7]、結直腸癌[8]、肝細胞癌[9]、前列腺癌[10]等多種腫瘤的預后相關。目前NLR與乳腺癌預后關系的研究多集中于女性患者[6-7]。本研究分析了62例MBC患者的臨床資料，探討術前NLR與MBC患者預后的關系。

1 對象與方法

1.1研究對象回顧性分析2013年1月至2019年9月該院，收治并確診的MBC患者的臨床資料。納入標準：首診于鄭州大學第一附屬醫院，均行手術切除，并經術后病理確診為乳腺癌；血液標本于術前1周內獲得；有術后長期隨訪資料。排除標準：術前已行放化療或內分泌治療；有同時或異時的多原發性腫瘤；伴隨其他可能影響外周血細胞水平的疾病，如感染、自身免疫性疾病等；術前使用他汀類藥物、類固醇、細胞因子或集落刺激因子等。最終納入MBC患者62例，年齡28～83歲，中位年齡60歲。

1.2臨床資料的收集收集患者的臨床資料，包括年齡、家族史、腫瘤直徑、淋巴結轉移、臨床分期、組織學分級、分子分型及受體表達情況等。臨床分期按照第7版美國癌癥聯合會(AJCC)乳腺癌分期系統。組織學分級采用Nottingham標準。MBC組織中雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長因子受體2(HER-2)表達的檢測與判讀標準參照文獻[11-12]。分子分型參考St Gallen國際乳腺癌會議共識[13]制定的免疫組化替代分型標準。收集患者術前1周內外周血中性粒細胞、淋巴細胞計數，并計算NLR(NLR=中性粒細胞計數/淋巴細胞計數)。

1.3隨訪采用查閱電子病歷、門診隨訪及電話隨訪相結合的方式。隨訪截止時間為2020年6月1日，失訪患者5例。隨訪8～80個月，中位隨訪時間45個月。無進展生存期(progression free survival，PFS)定義為自病理確診日期至腫瘤首次局部復發、遠處轉移日期或隨訪截止日期。

1.4統計學處理采用SPSS 25.0處理數據。依據隨訪結束時數據繪制ROC曲線，以約登指數最大值確定NLR分組的界值，并據此將患者分為低NLR組與高NLR組；采用χ2檢驗分析2組NLR水平患者臨床病理特征的差異；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Log-rank檢驗比較2組患者生存曲線的差異；采用Cox比例風險回歸模型分析預后影響因素。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1NLR最佳臨界值的確定見圖1。NLR預測PFS的ROC曲線下面積(AUC)為0.752(95%CI為0.603～0.901)。當約登指數取最大值0.471時，NLR預測PFS的界值為2.37，對應的敏感度為68.8%，特異度為78.3%。據此將患者分為高NLR(≥2.37)組21例及低NLR(<2.37)組41例。

圖1 NLR預測PFS的ROC曲線

2.2低、高NLR組MBC患者臨床病理特征的比較見表1。由表1可知，與低NLR組相比，高NLR組患者腫瘤直徑>50 mm者、淋巴結轉移者及臨床分期Ⅲ期者所占比例更高(P<0.05)。

表1 低NLR組與高NLR組MBC患者臨床病理特征的比較 例

2.3NLR與MBC患者預后的關系2組患者生存曲線見圖2，低NLR組與高NLR組患者生存曲線差異有統計學意義(χ2=13.734，P<0.001)，低NLR組預后優于高NLR組。單因素Cox回歸分析表明淋巴結轉移、臨床分期、腫瘤直徑及NLR影響預后,共線性分析結果顯示上述4個變量的方差膨脹因子(VIF)分別為1.631、1.467、1.170、1.228，均<3，表明不存在明顯的共線性。以淋巴結轉移、臨床分期、腫瘤大小及NLR作為自變量進行多因素Cox回歸分析，結果顯示，NLR與腫瘤直徑是影響MBC患者預后的獨立因素(表2)。

圖2 不同NLR水平MBC患者的生存曲線

表2 MBC患者預后影響因素的單因素及多因素分析結果

3 討論

機體炎癥反應及免疫狀態與腫瘤發生發展密切相關。NLR作為中性粒細胞及淋巴細胞計數的組合指標，一定程度上反映中性粒細胞相關腫瘤炎癥及淋巴細胞依賴性抗腫瘤免疫反應之間的平衡[4-5]。中性粒細胞通過分泌腫瘤壞死因子、白細胞介素-1等細胞因子，刺激毛細血管增生，有助于腫瘤的生長及轉移[5,14]。淋巴細胞通過抑制腫瘤細胞增殖、誘導細胞凋亡，發揮抗腫瘤免疫作用[4]。NLR升高可能代表腫瘤炎癥反應增加及抗腫瘤免疫反應下降的趨勢。研究表明，NLR能夠用于預測結直腸癌[8]、肝細胞癌[9]、前列腺癌[10]等多種腫瘤的預后，在腫瘤領域越來越受到關注。

女性乳腺癌患者NLR與預后關系的研究報道較多。Azab等[6]分析了316例女性乳腺癌患者的臨床資料，首次證實NLR可評估預后。Qiu等[7]的研究進一步證實NLR與Ⅰ～Ⅲ期女性三陰性乳腺癌患者的惡性臨床病理特征相關，高NLR是影響預后的獨立危險因素。然而在MBC中，NLR的預后價值尚不十分明確。本研究以62例MBC患者為研究對象，發現高NLR組較低NLR組患者具有更大的腫瘤直徑、更晚的臨床分期且更易發生淋巴結轉移，與Qiu等[7]的研究結果一致，提示NLR與上述惡性臨床病理特征有關，間接說明NLR可預測預后。本研究發現高NLR組患者較低NLR組預后差；Cox分析結果表明，除腫瘤直徑外，NLR也是MBC預后的獨立影響因素。上述結果表明高NLR是MBC患者不良預后的指征，提示NLR不僅對女性乳腺癌患者的預后有預測作用，對男性患者的預后同樣具有預測價值，NLR可能是全部乳腺癌患者群體的預后預測指標。

本研究存在一定的局限性。盡管我們嚴格限定了納入與排除標準，外周血細胞計數仍可能受到吸煙、飲酒等潛在混雜因素的影響。另外，本研究是一項小樣本、單中心、回顧性研究，可能存在選擇偏倚。而NLR界值的選取及NLR評估預后的意義與價值有待大樣本的前瞻性研究驗證。

綜上所述，術前高NLR與MBC不良預后有關。NLR可以通過血常規檢查獲得，高效經濟，可考慮作為臨床已知MBC預后影響因素的補充，或能為MBC的預后研究提供新思路。