誰能摘取抗癌“圣杯”

袁越

當第一個致癌基因（Oncogene）于1970年被發現時，來自世界各地的醫生都長出了一口氣。要知道，此前科學家們一直搞不清到底是什么導致了癌癥。這下終于確切地知道罪魁禍首就是基因，或者更準確地說，是基因突變。

通常情況下，一旦知道了某種病的病因，距離治療方案的出臺應該也就不遠了。但是，第一種以致癌基因為靶點的抗癌藥赫賽汀（Herceptin，又名曲妥珠單抗）直到1998年才由美國的基因泰克公司（Genentech）研制成功，癌癥治療終于進入靶向時代。

這是一個巨大的飛躍，因為此前的抗癌方法（除了手術）都是廣譜的，副作用非常大，可謂“殺敵一千自損八百”。靶向藥物的出現，極大地減少了副作用的發生，醫生可以加大劑量，不必過于擔心病人承受不了，于是抗癌成功的概率大大增加。

但沒過幾年，靶向抗癌藥的研發就進入瓶頸期。因為目前已經發現的致癌基因有上千種之多，其中很多基因的突變型在癌癥患者中的占比非常低，攜帶該突變型的患者總數可能只有幾千人。而如今一種新型抗癌藥物的研發費用，動輒高達數億美元，廠家賺不到錢，積極性自然也就不高了。

那么，有沒有一種致癌基因能夠影響很多人呢？答案是肯定的，這就是鳥苷三磷酸酶（RAS）家族。

RAS基因是錢寧·德爾教授于20世紀80年代初期首次發現的，當時他還是哈佛大學醫學院的一名初級研究人員，導師杰弗里·庫珀布置給他的任務，就是從20個疑似致癌基因中找出真正的兇手。他研究了其中的18個，結果都不是。就在他準備放棄這個研究課題另起爐灶時，最后兩個基因卻被證明是真正的致癌基因，而且都屬于RAS家族。庫珀教授看到這個結果后立刻對他說：“這是幾十年來生物醫學界最重要的發現。”

事后證明，庫珀教授的直覺是正確的。目前已經發現的人類致癌基因可以按照功能的不同分成6大類，其中占比最高的就是這個RAS家族，占所有癌癥的20%～25%。換句話說，幾乎有1/4的癌癥患者都是由于RAS家族的基因發生突變導致的。

RAS蛋白是一種信號傳導分子，有開和關兩種狀態。如果是開，那么細胞就開始分裂。如果是關，細胞就停止生長。正常情況下，RAS蛋白的開和關是受外部環境的多種因子精細調控的，不會有問題。但如果RAS基因發生突變，導致RAS蛋白永遠處于開的狀態，那么這個細胞就會失去控制，轉變為癌細胞。

人類的RAS家族還可以細分成三大類，分別叫做KRAS、HRAS和NRAS。其中KRAS是最厲害的一種，因為很多最致命的癌癥都是因為它的突變導致的。比如殺死喬布斯的胰腺癌當中有96%是由KRAS突變引起的，直腸癌當中這個比例是54%，也很高。

照理說，KRAS應該是抗癌研究的重點，科學家確實也這么做了。在過去的40多年里，幾乎所有的大型制藥公司都曾經參與過抗KRAS藥物的研發，但無一例外都失敗了，因為KRAS基因所編碼的蛋白質很像一個表面光滑的玻璃球，科學家找不到能夠抓得住它的小分子化合物，于是大家給KRAS起了一個外號，稱為癌癥的死星。這是《星球大戰》里的一個超級空間站的名字，一般武器都對付不了它，幸虧盧克·天行者發現了它的死穴，一擊命中，這才終于將其摧毀。

幸運的是，科學家也像《星球大戰》里的義軍一樣，始終沒有放棄努力。2013年，美國加州大學舊金山分校的凱文·舒卡特（Kevan Shokat）終于取得了突破。他發現了一種小分子，能夠與一種KRAS突變蛋白相結合，并將其抑制。

原來，KRAS基因有很多種致癌突變，其中一種名為G12C的突變最為常見，13%的普通肺癌以及5%的直腸癌都是由G12C突變所引起的。舒卡特博士從500多種候選化合物中篩選出一種小分子，能夠鉆進G12C蛋白表面的一個很淺的凹槽之中，并將其牢牢抓住，就像登山者終于發現了巖壁上的一個小裂縫，并用腳勾住了它一樣。

這個發現一經公布立刻引起轟動，至少有8家制藥企業開始探索將其開發成抗癌藥物的可能性。安進（Amgen）公司最先取得突破，在2019年10月30日出版的《科學》雜志上發表了一篇論文，匯報了1期臨床試驗的初步結果，4名接受治療的晚期肺癌病人服藥6周后，有2人的腫瘤體積縮小了。

大家千萬別小看這一點，因為很多實體腫瘤之所以無法通過手術進行治療，原因就是腫瘤的體積太大了。如果藥物能夠將腫瘤的體積縮小，醫生就有可能通過手術將其摘除。

2021年1月28日，安進公司又在其官網上發布了2期臨床試驗的結果。126名惠有與G12C相關的非小細胞肺癌（NSCLC）患者，有37%的人腫瘤消失或者體積縮小了，有81%的人病情穩定住了。

2月17日，美國食藥監局宣布受理安進公司靶向抗癌藥Sotorasib的新藥申請，并決定將其納入快速審批通道。如果一切順利的話，半年之后就會有結果。與此同時，安進公司也向歐盟以及英國、澳大利亞、加拿大等國的藥監部門提出了新藥申請。在中國，國家藥品監督管理局下屬的藥品審評中心則授予Sotorasib“突破性治療藥物”的資格，有望加快審批速度。

與此同時，另一家名為米拉提（Mirati）的小型生物制藥公司也宣布，他們研制的一種類似的G12C抑制劑讓6位肺癌患者用，其中5位有了明顯好轉，后續臨床試驗正在緊鑼密鼓地進行中。

寫到這里必須指出，從目前公布的結果來看，Sotorasib還稱不上是一種抗癌神藥，它只能讓某些癌癥患者多活幾個月而已。話雖如此，如果這個藥被批準，其意義也是十分重大的，因為KRAS是最厲害的致癌基因，被它殺死的癌癥患者人數最多。如果被批準的話，Sotorasib將是第一種能夠針對KRAS的靶向藥物。科學家肯定會在此基礎上進一步優化其性能，爭取早日摘取這個抗癌“圣杯”。