基于線粒體心肌能量代謝探討從“氣”治療慢性心力衰竭

向陽 楊海燕 趙春生

【摘 要】 慢性心力衰竭（CHF）是嚴重威脅人類生命健康的疾病，隨著對CHF病理生理的研究進展，通過調控心肌能量代謝來改善CHF越來越受重視。祖國傳統醫學基于“線粒體”在CHF進程中對心肌能量代謝的影響，并通過探討氣與線粒體的關系和醫家在CHF中對氣的運用，得出“益氣”可提高線粒體心肌能量代謝水平來治療心衰的結論。

【關鍵詞】 氣;線粒體;心肌能量代謝;慢性心力衰竭

慢性心力衰竭（Chronic Heart Failure，CHF）是多種心血管疾病惡化的終末階段，主要病理改變為心室結構損害和功能紊亂，繼而心排血量減少不足以滿足機體組織代謝需求，加重心臟負荷，形成惡性循環。2003年CHF流行病學顯示，我國35～74歲人群CHF患病率為0.9%，由于我國人口老年化加劇，醫療水平提高，CHF患者生存期延長，加之冠心病、高血壓等慢性病導致的CHF新增患者增多，CHF患病率呈持續上升趨勢[1]。治療上，現代醫學主要采取消除誘因、降低心臟負荷、抑制心肌重構、降低心肌耗氧量等治療方案，臨床具有很好療效，但患者仍易復發及反復住院。近年研究表明，CHF的發生發展除了與心室重塑和神經內分泌細胞因子系統激活密切相關之外，通過調節心肌細胞能量代謝為CHF的治療提供了新方向[2]。

1 線粒體心肌能量代謝

1.1 正常情況下線粒體心肌能量代謝 心臟是一個高耗能、低儲備的器官，作為持續舒縮器官，心臟需要大量的能量來維持其代謝和功能，而心肌直接利用的能量形式是三磷酸腺苷（ATP）。研究表明，心臟每天的ATP轉換量為其體質量的15～20倍。在供養充足的情況下，95%以上的ATP產生來自線粒體的氧化代謝，僅不足5%的ATP來自糖酵解[3]，因此線粒體是心肌細胞的主要動力來源。成人心臟中線粒體約占心肌細胞體積的1/3[4]，說明正常結構和功能在心肌能量代謝中的重要性。心肌細胞線粒體能量代謝包括三個環節：底物利用、氧化磷酸化和ATP的生成，當心衰發生發展時，心肌細胞能量代謝紊亂，主要表現為底物利用的改變、氧化磷酸化損傷使ATP合成受阻和線粒體功能障礙。

1.2 CHF時底物利用的改變 底物利用是線粒體心肌能量代謝第一步，發揮著至關重要的作用。正常情況下，心臟約60%～90%的ATP來自脂肪酸（FA）的β氧化產生，其余部分主要來自葡萄糖氧化，葡萄糖和游離脂肪酸代謝產生能量保持平衡[5]。當CHF發生發展時，糖脂代謝紊亂，由于耗氧相同時，葡萄糖相對脂肪酸產生更多的ATP，心肌細胞自身保護性使游離脂肪酸代謝減少，相對依賴葡萄糖代謝。但從整體看，葡萄糖的供能并不能完全代償脂肪酸供能的減少，總ATP生成不斷減少[6]，同時脂肪酸氧化代謝的中間產物聚集加重心肌細胞損傷，線粒體對底物利用能力不斷減弱，CHF不斷加重。

1.3 CHF時線粒體氧化磷酸化損傷 線粒體中的呼吸鏈氧化磷酸化發揮著重要作用，線粒體是氧化磷酸化的重要和關鍵調節因子[7]。在心血管疾病發展的終末階段，不論是長期原發性或繼發性心肌損害，還是長期心臟負荷過重導致心肌失代償，均會出現心肌結構和功能的改變，心肌細胞的改變主要表現在線粒體結構和功能的改變。線粒體是細胞內活性氧（ROS）的主要來源地，CHF時線粒體功能障礙會造成ROS的大量產生，ROS的過多蓄積也會攻擊線粒體，對其造成損傷。氧化性損傷致使鈣離子轉運機制失常，大量鈣離子進入細胞。由于線粒體是儲存鈣離子的細胞器，進入細胞的大量鈣離子被線粒體攝取，出現線粒體腫脹變形，造成線粒體功能的損傷，還會觸發線粒體所誘發的心肌細胞凋亡，進而導致的線粒體化呼吸鏈的功能障礙又會增加ROS的產生，從而形成惡性循環[8]。同時，線粒體功能障礙，ATP的產生和儲備減少，ATP酶的活性降低，心肌細胞無足夠的能量來源供應，處于“能量饑餓狀態”。研究[9]證實，較正常心肌細胞比，衰竭心肌細胞產生的ATP含量以及作為能量儲備指數的PCr/ATP比值都是減低的，使得心肌收縮和舒張功能下降，心排血量不足以供機體需求，從而加重心臟負荷，最終導致心肌細胞能量代謝紊亂。而結構重塑和氧化應激，也會由于心肌細胞能量代謝紊亂而激活，從而形成惡性循環。

1.4 現代醫學通過改善心肌能量代謝來治療CHF 通過優化心肌能量代謝來治療CHF是現代醫學不斷嘗試的方向。煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）是不可缺少的氧化還原反應代謝酶類的輔酶，林敏聰[10]認為NAD+能夠通過影響心肌細胞能量代謝來維持心肌細胞正常功能，從而達到心肌保護，NAD+的缺乏可視為多種心臟疾病的發病機制之一，通過補充NAD+對心臟疾病進行預防或治療。夏鈺琪等[11]認為：β受體阻滯劑、RAAS抑制劑、利鈉肽、SGLT抑制劑、GLP-1受體激動劑等能通過改善心肌細胞底物利用等途徑優化心肌能量代謝，并提出如RAO抑制劑、曲美他嗪、雷諾嗪、過氧化物酶體增殖物激活受體等優化心肌細胞底物利用的藥物作為CHF治療的新靶點。

綜上所述，線粒體心肌能量代謝在CHF的發生發展中具有重要影響，其能量代謝水平下降程度與CHF心功能衰竭程度成正相關，所以通過監測線粒體相關結構和功能指標可體現出心功能衰竭的程度和進展。線粒體的生物發生指細胞在能量需求增加的刺激下，產生新的線粒體以增加線粒體含量的過程[12]。研究[13]表明增加線粒體生物發生對治療心力衰竭是有益的。因此，可通過以增強線粒體心肌能量代謝和增強線粒體生物發生的治療來達到對CHF的調控。然而現代醫學對人體心肌細胞線粒體的研究有限，對其影響因素的研究存在一定的局限性，為此我們可以換一角度，從祖國傳統醫學著手，通過中醫藥手段影響線粒體水平，以達到對CHF的治療。

2 氣和線粒體的關系

線粒體在生物學范疇是細胞功能活動的主要動力來源。“氣”屬于中醫學的重要慨念，氣是構成人體和維持人體生命活動的基本物質之一。《靈樞·經脈》說：“人始生，先成精。”《素問·陰陽應象大論》說：“精化為氣。”《難經·八難》說：“氣者，人之根本也。”《類經·攝生類》說：“人之有生，全賴此氣。”說明精是臟腑機能活動的物質基礎，而氣是由精化成出來、維系人體生命活動運行不息的不可或缺的物質。從功能上講，氣具有推動、溫煦、防御、固攝、氣化作用，因此氣能行津血精液，能維持體溫，能護衛機體，能維系機體內外的整體聯系。氣化是精氣血津液等物質的新陳代謝和能量的相互轉化的過程。《素問·天元紀大論》說：“物生謂之化，物極謂之變。”但都離不開氣的運動，即氣機，可以說，氣機的升、降、出、入運動形式是一切生命活動的基礎動力。不難看出，氣是人體一切生命活動的原動力，而線粒體產生ATP是為機體提供能量的主要來源，二者在功能上具有共同性，可劃分為同一范疇。林飛等[14]認為，氣和線粒體：①都來自自然界。②都是構成生命體的微小物質。③是生命活動的物質基礎，負載著生命現象。線粒體供能停止，生物反應即停止;氣動而不息，氣散則形亡。④功能相似，都承擔著物質代謝和能量轉換，主宰著整個生命過程。⑤病理變化相似，均會出現生命體多個系統或具體組織代謝紊亂，功能衰退，表現不一。張茂林等[15]認為：①本質相同：中醫體系氣是生命的本源，現代醫學認為新陳代謝是生命的基本特征，而線粒體在新陳代謝中發揮著重要作用。②來源相似：元氣由腎中先天之精氣、脾胃運化之水谷精氣和肺吸入之清氣組成，而線粒體是細胞中唯一有獨立DNA復制、轉錄和翻譯系統的細胞器，認為線粒體來源于先天之精。③功能相近：均能推動、激發生理活動，溫煦機體，防御外來病邪侵襲和調控體內細胞凋亡，固攝能量和防止體液無故流失。因此，氣和線粒體可能具有相關性。

3 基于“氣”中醫各家對心衰治療的研究

3.1 氣與心衰的關系 根據其呼吸困難、咳嗽、乏力、水腫等臨床表現，中醫可將心衰歸屬于“喘證”“咳嗽”“水腫”“心悸”等范疇，病機主要概括為“氣虛血瘀、氣陰不足、陽虛水泛、痰濁阻肺、陰竭陽脫”，屬本虛標實之證，本虛以氣虛兼以陰虛、陽虛為主，標實以血瘀、痰飲為主，其中氣虛為心衰的根本因素，貫穿了心衰的發展的始終。中醫范疇的“氣”，在維持正常生命活動過程中，與線粒體一樣，發揮著不可或缺的作用，對“心”的影響亦是如此。心氣充足，則能主血脈與藏神，使血液灌送全身，綿延不絕，使神有所藏，精神活動正常。心氣虛弱，則推動血液無力，血行不暢，出現瘀血痹阻，或氣化失職，水液代謝失常，出現痰濁閉阻，或陽氣暴衰，陽損及陰，出現陽脫陰竭。

3.2 益氣是心衰治療的基礎 氣是構成人體的基本物質之一，是推動人體生命進程的重要所在，“氣絕則形亡”，眾醫家無論是從溫陽利水，或活血化瘀，或滋養心陰等方向入手治療心衰，均以益氣為基礎，體現出了中醫思維中“氣”的重要性。郝軒軒等[16]認為黃芪具有改善心肌細胞能量代謝、強心、利尿及對血管的保護作用，延緩心衰的進程，凸顯了“氣”對心衰的影響。因此，以氣虛為基點來研究心衰的治療，成為各醫家不斷嘗試的方向。

3.2.1 以益氣溫陽利水法治療心衰 有醫家認為，心衰的根本病機為內虛，以心陽虛損為基礎。早期，表現為心氣不足，兼以肺氣虛;中期表現為脾氣虛，脾失健運，則水濕內停;后期表現為腎陽虛衰，則水飲泛濫。劉洪偉等[17]認為心衰是以心陽氣虛損為主，心陽不足則氣血鼓動無力，導致周圍組織器官能量供應缺乏。故治療心衰以益氣溫補心陽為基礎，輔以活血化瘀、溫腎利水、祛飲除濕、化痰開結。孫英元等[18]認為慢性心衰的基本病機為本虛標實，本虛在于心氣虧虛、脾腎陽虛，標實在于氣化失司、痰飲水濕泛濫，故治療以益氣強心、溫陽化濕為主，其經驗方益氣溫陽湯在臨床療效顯著。

3.2.2 以益氣活血化瘀法治療心衰 《醫林改錯》中說：“因虛致瘀，當以補氣為主，兼顧活血”，故氣虛和血瘀是氣虛血瘀證癥候的辨證重點，氣虛和血瘀為心衰發病的重要因素，陽氣虛衰，血行無力，導致血瘀。劉紅艷[19]認為氣虛血瘀病理特點貫穿整個慢性心衰過程，氣虛血瘀是心衰發病主要病機，以益氣活血湯聯合通心絡膠囊治療慢性心衰（氣虛血瘀），在改善心功能，提高生活治療上取得良效。王東等[20]強調，導致心衰發生發展的基本機制是心室重塑，故臨床對CHF治療不僅局限于改善血流動力學，更重要的是兼顧到神經內分泌激活的干預和對心室重構的干預，而中藥可通過多種環節發揮干預心衰病理過程的作用，并通過研究結果表明，以益氣活血、化瘀通絡為基本治法，治療慢性心力衰竭患者值得臨床推廣研究。

3.2.3 以益氣養陰法治療心衰 在臨床中心衰患者多為老年人，患者年老體衰，腎精不足，因精血同源，腎精不足以化生心血而導致血虛，血虛日久則為陰虛，加之心氣不足，無力鼓動氣血運行，表現為氣陰兩虛之證。醫家張仲景在《傷寒論》中提出：“傷寒脈結代，心動悸，炙甘草湯主之。”指出心氣虧虛則“心動悸”，陰血不足則“脈結代”，故用炙甘草湯益氣養陰。李婷等[21]認為，在心衰早期，其證型以氣陰兩虛為主，患者因久病耗傷、七情內傷、復感外邪等病因傷及心體氣陰，心為君主之官，心耗傷，則心氣虧虛，氣化失司，導致陰虛，血瘀亦加重，故主張以養陰益氣活血湯來治療CHF患者，并通過研究表明其能有效提高CHF患者LVEF，改善心功能，提高生活質量。

4 從氣和線粒體的關系來探討CHF的治療

綜上所述，氣和線粒體具有相關性。線粒體心肌能量代謝在CHF發生發展中起著重要作用，而中醫的氣虛也貫穿CHF發生發展的始終。現代醫學和祖國傳統醫學在各自的領域，均不斷研究以多樣手段來治療CHF，取得一定成果。若將氣和線粒體放在同一基點，以“殊途同歸，其致一也”的思維，通過以“益氣”為基礎的中醫治療，結合針對線粒體心肌能量代謝的現代醫學手段，來改善心肌能量代謝，增強或者恢復線粒體結構和功能，進而達到治療CHF的目的。黃凱等[22]認為，中醫藥可通過多成分、多靶點的特點，通過抗氧化應激和改善能量代謝以達到對線粒體的治療作用，進而治療CHF。高想等[23]通過研究證明，利心沖劑（主要成分包括黃芪、黃精、補骨脂、益母草等）可改善大鼠心衰模型心肌細胞的能量代謝異常。張艷等[24]研究證明，冠心舒通膠囊（具有活血行氣、溫陽止痛之效）可通過激活與心肌能量代謝有關的PGC-1α、NRF-1、mt TFA因子，增加線粒體生物發生，從而改善和糾正CHF。白玲等[25]研究表明，芪藶強心膠囊可通過保護心肌細胞線粒體結構和功能，部分抑制CHF心肌細胞線粒體的氧化應激過程，從而抑制心室重構，延緩CHF進展。王懿等[26]強調，PGC-1α可控制核膜和線粒體膜的基因表達而被認為是調控線粒體生化的重要因子，并通過研究證明，益氣活血方可促進PGC-1α的生成，改善心肌能量代謝，延緩CHF發展。因此，祖國傳統醫學可從“氣”的角度，多途徑、多靶點改善線粒體功能和生物發生，進而治療心衰。同時，通過改善心肌能量代謝在CHF的治療中取得良好效果。孫建軍[27]通過臨床研究，提出在應用曲美他嗪改善心肌能量代謝的同時，聯合芪藶強心膠囊能顯著改善CHF患者的心功能。周云潔等[28]發現，桂枝甘草湯聯合曲美他嗪治療可有效減輕心陽不振型CHF患者的心衰癥狀，改善心功能，并能延緩或逆轉心室重構，保護血管內皮功能，對患者的預后有積極意義。袁志軍等[29]發現，人參煎劑聯合曲美他嗪治療要優于單用曲美他嗪治療，可有效改善CHF患者心功能情況。從上述可知，在現代醫學的基礎上，聯合祖國傳統醫學治療CHF，是醫學領域的突破和未來CHF治療的主流，值得臨床推廣。

5 總結及展望

目前針對CHF的治療，通過調控心肌能量代謝來實現越來越受重視。基于現代醫學對線粒體心肌能量代謝的研究，并有醫家對氣與線粒體相關性的研究探討，祖國傳統醫學的“氣”成為研究心肌能量代謝的新靶點，并從氣的角度來調控心肌能量代謝、治療心衰，取得一定成果。同時從氣和線粒體入手，中西醫結合來調控CHF中的心肌能量代謝，將逐漸成為主流。但是，目前以益氣之法來改善線粒體心肌能量代謝的研究大多為動物實驗，其對人體線粒體的具體影響有待進一步證實，同時氣和線粒體的相關性并沒有完全證實，一旦證實氣的物質屬性就是線粒體，將會促進中醫藥發展，促進CHF治療的進展，使醫學發展到一個新的高度。

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