組織學絨毛膜羊膜炎與小于胎齡兒合并腦損傷的臨床關系*

王 玉，解 欣，王偉明

(1.河北大學附屬醫院兒科，河北保定 071000；2.河北大學醫學部臨床醫學系，河北保定 071000；3.河北大學附屬醫院婦產科，河北保定 071000 )

組織學絨毛膜羊膜炎(HCA)是指孕母沒有發熱、白細胞增多、心動過速、子宮壓痛、羊水惡臭等典型絨毛膜羊膜炎的臨床表現，但孕母胎盤的絨毛膜羊膜和蛻膜已經受到了病原體的感染并且通過病理學檢查可以檢測到的炎性反應。絨毛膜羊膜炎如果合并有典型的臨床表現往往會引起產科和兒科醫生的重視，使新生兒得到及時救護。但無臨床表現的HCA亦容易導致不良的胎兒結局。據調查，全世界的小于胎齡兒(SGA)發生率約為9.7%[1]，部分SGA與母親存在HCA有關，并且該炎癥對SGA腦損傷也有非常重要的影響。隨著醫學科技的不斷發展，SGA合并腦損傷及其引起的智力發育障礙等后遺癥的問題也日漸備受關注。本文主要通過孕母胎膜、胎盤病理檢查及早產兒頭顱影像學檢查、新生兒行為神經測定(NBNA)，探討和分析HCA與SGA合并腦損傷之間的相互關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取河北大學附屬醫院2017年3月至2020年3月產科分娩的94例SGA，所有SGA均符合SGA診斷標準:出生體重在同胎齡平均出生體重的第10百分位以下[2]。其胎齡為28～40周。將胎膜、胎盤送去病理檢查，并根據胎齡將94例SGA分為3組，分別為早產SGA(PSGA)組(n=32)、足月SGA(TSGA)組(n=31)和過期產SGA(OSGA)組(n=31)。3組SGA的母親均無妊娠并發癥(發熱、胎心率異常、高血壓、糖尿病等)，其胎兒也均無神經系統發育畸形和遺傳代謝性疾病，其中男49例，女45例；新生兒1 min Apgar評分小于或等于8分27例，9～10分67例；分娩方式：順產30例，剖宮產52例，臀助分娩12例。

1.2 方法

1.2.1孕母胎膜及胎盤病理檢查

為明確SGA孕母的胎盤、胎膜是否存在HCA，將所有SGA母親的胎膜和胎盤待胎兒分娩后及時送病理檢查。具體方法為：在胎盤的胎膜破裂口處由專人取出部分組織送至病理科，用石蠟進行包埋、切片之后行蘇木精-伊紅(HE)染色，然后由病理科醫師進行病理診斷，主要檢測是否存在病理學炎癥。從病理學上診斷HCA的標準如下：Ⅰ期，在絨毛膜板下蛻膜或纖維素內可見少量的中性粒細胞，每個高倍視野小于10個；Ⅱ期，在絨毛膜板和絨毛膜中可見較多中性粒細胞，每個高倍視野10～30個；Ⅲ期，中性粒細胞浸潤至蛻膜、絨毛膜、羊膜層，每個高倍視野大于30個[3]。

1.2.2SGA的頭顱影像學檢查

所有入組的SGA在其出生后1周內由具有超聲檢查資質的醫師對其進行床旁頭顱多普勒超聲檢查(超聲探頭頻率設定為7.5～10.0 MHz)，在出院之前每周復查1次。若顱腦超聲結果顯示有下述改變之一者，則認為該SGA存在腦損傷：(1)生發基質-腦室內有出血改變；(2)雙側腦室周圍組織存在出血灶及梗死區；(3)雙側腦室周圍白質區出現軟化灶；(4)顱內其他部位出現損傷性改變，如蛛網膜下腔出血、小腦區出血、基底核變性及橋腦壞死改變等。因頭顱超聲在顱腦邊緣區存在檢查的局限性，故若頭顱多普勒超聲正常，但結合臨床表現仍懷疑有顱內病變的SGA應對其進一步進行頭顱磁共振成像(MRI)檢查。若發現患兒存在上述改變之一者同樣認同為存在腦損傷。

1.2.3NBNA測定

PSGA和TSGA均在糾正胎齡40周左右時由專人對其進行NBNA測定。OSGA在生后即進行NBNA測定。若有小于35分者，則認為存在有腦損傷。

1.2.4臨床干預

將所有SGA均轉入新生兒病房進行監護，監測其體溫、呼吸、脈搏、血壓、反應、肌張力情況及是否合并有吃奶差、反應差、呼吸暫停、驚厥等癥狀。依據頭顱超聲及頭顱MRI檢查異常并結合NBNA測定評分情況診斷出存在腦損傷的SGA[4]。對其盡早進行營養支持，靜脈點滴單唾液酸四己糖神經節苷脂治療2周，并對其給予功能鍛煉，追蹤隨訪到1周歲。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 3組SGA孕母HCA的發生率比較

94例SGA孕母中有HCA患者37例，發病率為39.36%。其中PSGA組孕母HCA的發生率為65.63%(21/32)；TSGA組孕母HCA的發生率為29.03%(9/31)；OSGA組孕母HCA的發生率為22.58%(7/31)。PSGA組孕母HCA的發生率明顯高于TSGA、OSGA組(χ2=8.453、11.816，P<0.001)；TSGA、OSGA組孕母HCA的發生率比較，差異無統計學意義(χ2=0.337，P>0.05)，見表1。

表1 3組SGA孕母HCA及SGA腦損傷發生率比較[(%)]

2.2 3組SGA頭顱影像學檢查結果比較

頭顱影像學檢查結果顯示，PSGA組腦損傷的發生率為78.13%(25/32)，分別為腦室周圍白質損傷14例，腦室內出血5例，腦室內出血并發腦室周圍白質損傷3例，蛛網膜下腔出血3例；TSGA組腦損傷發生率為38.71%(12/31)，其中蛛網膜下腔出血有5例，腦室內出血有3例，腦室周圍合并腦室內出血有4例；OSGA組腦損傷發生率為32.26%(10/31)，其中腦室內出血有4例，腦室周圍白質損傷有3例，蛛網膜下腔出血有2例，損傷后腦室積水改變有1例。PSGA組腦損傷的發生率明顯高于TSGA、OSGA組(χ2=10.039、13.416，P<0.001)；TSGA、OSGA組腦損傷的發生率比較，差異無統計學意義(χ2=0.282，P>0.05)，見表1。

2.3 3組SGA的NBNA測定得分比較

PSGA組NBNA平均得分為(34.65±3.01)分,其中小于35 分的有7 例，占21.88%(7/32)；TSGA組平均得分為(36.65±2.03)分,其中小于35 分的有3 例，占9.68%(3/31)；OSGA組得分為(36.18±2.49)分,其中小于35 分的有4 例，占12.90%(4/31)；PSGA組NBNA平均得分明顯低于TSGA、OSGA組(P<0.05)。在NBNA項目中，行為能力方面，生物性視聽定向反應(對說話的人臉反應)和非生物視定向反應(對紅球反應)失分較多，主動肌張力方面，牽拉反應失分少，頸屈、伸肌主動收縮，手握持和支持反應均失分較多。

2.4 隨訪

對所有SGA建立門診檔案，定期門診復查并隨訪至1周歲，其中2例發生腦性癱瘓(1例為痙攣型，1例為共濟失調型)，1例在8個月時出現癲癇發作(單純局灶性發作)，1例發生腦性癱瘓合并癲癇，1例存在視力障礙，1例存在聽力障礙，1例存在語言功能障礙，5例伴有智力發育遲緩。

3 討 論

SGA在成年后患代謝綜合征、心血管疾病、精神行為疾病、身材矮小等疾病的風險均高于正常出生體重兒。SGA在新生兒期導致新生兒腦損傷的情況亦有報道[5]。但腦損傷病因仍然不太明確，以往的討論主要集中在缺氧缺血上，不過近期研究發現，孕母宮內感染對SGA腦損傷的發病有著重要的影響[6-7]。

既往研究表明，母親若合并影響胎盤和胎兒血供的慢性疾病，如妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病；多胎妊娠；母親營養狀況差；胎盤異常等均可導致自發性的早產,新生兒低出生體重，SGA腦損傷[6]。有研究發現，病理證實的HCA增加了嬰兒腦癱風險，同時也暗示HCA與SGA合并腦損傷存在一定的關系[7-8]。本研究中對94例SGA孕母分娩后的絨毛膜羊膜炎胎膜、胎盤進行病理學檢測，并根據SGA出生后的頭顱影像學檢查和NBNA測定評分顯示，PSGA組腦損傷的發生率為78.13%,孕母HCA的發生率為65.63%；TSGA組腦損傷發生率為38.71%，孕母HCA的發生率為29.03%；OSGA組腦損傷發生率為32.26%,孕母HCA的發生率為22.58%。如此可知，HCA或是導致SGA腦損傷的高危因素,且胎齡越小其所致腦損傷的概率越大。由此表明在SGA腦損傷的發病機制中，HCA占有非常重要的地位，其所導致的炎性反應可直接造成腦細胞損傷[9]。另有研究表明，發展成腦癱的新生兒臍血白細胞介素(IL)-6、IL-9、IL-8、IL-1β、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等細胞因子水平偏高，這些細胞因子可與體內的損傷介質協同作用于SGA腦組織中的星形細胞、少突膠質細胞及軸突等，導致腦損傷的發生[10-12]。存在絨毛膜羊膜炎影響胎盤血液循環的原因是由于內皮脂多糖暴露導致氧飽和度及pH降低，進而使血流保障外周組織器官，造成腦的血流量供應不足，從而增加了對神經元的損害導致腦損傷的發生。

PSGA特征性的腦損傷形式有腦室周圍白質損傷和腦室內的出血，對其腦細胞有永久的破壞作用。有研究顯示，50%的囊性腦室周圍白質損傷在學齡期可發展成為腦性癱瘓，部分合并腦損傷的SGA到幼兒期會合并聽力障礙、視力障礙、肢體協調能力障礙、認知異常、智力低下等[13]。追蹤隨訪本研究中所有SGA到1周歲，其中2例發生腦性癱瘓(1例為痙攣型，1例為共濟失調型)，1例在8個月時出現單純局灶性癲癇發作，1例發生腦性癱瘓合并癲癇，1例存在視力異常，1例存在聽力異常，1例存在語言功能異常，5例伴有智力發育遲緩。SGA腦損傷對兒童的生長及智能發育有著重要的影響，應盡早對其進行合理干預[14-15]。NBNA評分包括20項行為神經測查，是SGA神經功能發育異常的敏感監測指標。在針對SGA的此次研究中，NBNA測評結果顯示：(1)在新生兒行為能力的6項檢查中，存在腦損傷的SGA在生物性視聽定向反應項目和非生物視覺定向反應項目上失分較多；(2)在被動肌張力方面，存在腦損傷患兒的前臂彈回、下肢彈回失分較多。(3)在主動肌張力項目檢查中，牽拉反應失分少，頸屈、伸肌主動收縮，手握持和支持反應均失分較多。(4)在原始反射檢查項目上，自動踏步和放置反應失分較多。部分彩色多普勒超聲檢查未提示異常的SGA，其NBNA測定評分卻偏低，所以對SGA僅應用彩色多普勒超聲檢查存在一定局限性。因此，在實際臨床診療過程中，一些存在NBNA評分異常的SGA可進一步行頭顱MRI檢查，以利于精準發現病變范圍。總之，影像學與NBNA評分相結合的方法可達到盡早識別SGA合并腦損傷的目的。

綜上所述，HCA與SGA腦損傷有著明顯相關性。建議對SGA的母親在分娩后進行常規胎盤、胎膜病理組織學檢查，以早期發現高危患兒。并應用NBNA評分和顱腦影像學檢查相結合的方法，早期發現SGA腦損傷病變范圍及程度，盡早對其進行干預，以利于提高SGA的生活及生存質量，減少后遺癥的發生。