重復肝切除術與射頻消融術治療復發性肝癌療效對比的Meta分析*

馮國英，李佳明，楊 旭，史政榮

(重慶醫科大學附屬第一醫院肝膽外科 400016)

原發性肝癌是我國第四位的常見惡性腫瘤和第二位的腫瘤致死病因[1]，肝切除術是根治原發性肝癌主要的手段之一[2]，但療效并不理想，術后5年復發率大于70%[3]。多項研究表明，重復肝切除術(RH)是目前治療復發性肝癌的首要方案[4-5]。而射頻消融術(RFA)因其創傷小、恢復快等特點，逐漸成為復發性肝癌又一治療方式[6]。有Meta分析表明，兩種治療的效果無明顯差異[7-8]，但當時納入的研究數量有限(8篇和11篇)，現臨床對于復發性肝癌的治療尚未達成共識，近年來相關研究也有更新，因此，本研究再次系統回顧了相關文獻，通過Meta分析對比RH與RFA治療復發性肝癌的療效，以期為今后的研究及臨床治療提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、中國知網、萬方數據和維普中文科技期刊數據庫，搜集RH與RFA治療復發性肝癌的對照研究，檢索時間為建庫起至 2020 年 4月。并補充檢索納入文獻的參考文獻。中文檢索詞包括：“復發性肝癌”“肝切除術”“射頻消融術”等；英文檢索詞包括：“Hepatic Carcinoma”“Liver Cancer”“Hepatoma”“Radiofrequency Ablation”“Ablation”“Hepatectomy”“Resection”“Recurrent”“Relapse”“Recurrence”等。

1.2 方法

1.2.1文獻納入及排除標準

納入標準：(1)文獻報道了每組不少于10例的RH與RFA療效比較。RH組定義為首次肝癌根治術后復發再次行肝腫瘤切除術；RFA組定義為首次肝癌根治術后復發行經皮、開腹或腹腔鏡入路的射頻消融術。(2)患者經病理診斷證實為原發性肝癌根治術后復發。(3)患者無肝外轉移，未合并其他可能影響生存的疾病。(4)主要結局指標為術后生存率、術后無瘤生存率，次要指標為術后Clavien-Dindo grade Ⅱ級[9](以下簡稱C-D Ⅱ)以上并發癥發生率、住院時間。排除標準：(1)單獨研究RH或RFA治療復發性肝癌的文獻；(2)綜述、評論、病例報告等非對稱性研究；(3)病例數據有重合的文獻；(4)非中、英文文獻。

1.2.2文獻篩選與資料提取

由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，通過與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，排除不相關的文獻后，進一步閱讀全文以確定是否納入。資料提取內容，(1)基本信息：第一作者、發表時間、研究所在地、樣本量、樣本入組時間、平均年齡、乙肝病史、肝硬化病史、腫瘤直徑、復發間隔；(2)結局指標：總體生存率、無瘤生存率、術后C-D Ⅱ級以上并發癥發生率、住院時間。

1.2.3納入研究的偏倚風險評價

由2名研究者根據紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)[10]獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。總分9分，當得分大于或等于5分則認為是高質量研究。

1.3 統計學處理

采用RevMan5.3軟件進行統計學分析。計數資料采用OR及其95%CI表示，計量資料采用MD及其95%CI表示。納入研究結果間的異質性采用I2檢驗分析，若各研究間無明顯異質性(I2<50%，P>0.10)，采用固定效應模型(FE)合并效應量；若存在明顯異質性(I2>50%，P<0.10)，則采用隨機效應模型(RE)分析。以P<0.05為差異有統計學意義。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析進行處理。

2 結 果

2.1 文獻篩選流程及結果

初檢共獲得相關文獻2 535篇(英文2 098篇、中文437篇)，經逐層篩選后，最終納入22篇文獻[11-32]，中、英文文獻各11篇，其中隨機對照研究3篇，回顧性隊列研究19篇，包括2 457例患者(RH組1 192例，RFA組1 265例)。納入文獻的基本特征及NOS評分，見表1。

表1 納入文獻基本特征及NOS評分

續表1 納入文獻基本特征及NOS評分

2.2 Meta分析結果

2.2.1兩組患者總體生存率比較

22篇文獻中18項研究[11-13,16-20,22-26,28-32]比較了二者1年總體生存率，各研究間無明顯異質性(P=0.71，I2=0%)，FE分析顯示，RH組與RFA組1年總體生存率差異無統計學意義(OR=0.98，95%CI：0.75～1.30，P=0.91)。17項研究[11-13,16-20,23-26,28-32]比較了二者3年總體生存率，研究間可能存在異質性(P=0.08，I2=34%)，RE分析顯示，RH組3年總體生存率高于RFA組(OR=1.32,95%CI：1.03～1.69,P=0.03)。16項研究[11-13,15-17,19,23-26,28-32]比較了二者5年總體生存率，各研究間無明顯異質性(P=0.14，I2=28%)，FE分析顯示，RH組5年總體生存率高于RFA組(OR=1.52，95%CI：1.25～1.84，P<0.000 1)，見圖1。

2.2.2兩組患者無瘤生存率比較

22篇文獻中11項研究[11,16-17,19,21-22,25-27,29,31]比較了二者1年無瘤生存率，研究間可能存在異質性(P=0.02，I2=54%)，RE分析顯示，RH組與RFA組1年無瘤生存率差異無統計學意義(OR=1.21，95%CI：0.78～1.87，P=0.40)。11項研究[11,14,16-17,19,21,25-27,29,31]比較了二者3年無瘤生存率，各研究間無明顯異質性(P=0.12，I2=34%)，FE分析顯示，RH組3年無瘤生存率高于RFA組(OR=1.45，95%CI：1.08～1.96，P=0.01)。8項研究[11,16-17,19,25-26,29-30]比較了二者5年無瘤生存率，各研究間無明顯異質性(P=0.39，I2=6%)，FE分析顯示，RH組5年無瘤生存率高于RFA組(OR=1.98，95%CI：1.42～2.78，P<0.000 1)，見圖2。

圖2 RH組與RFA組5年無瘤生存率森林圖

2.2.3兩組患者術后C-D Ⅱ級以上并發癥發生率

22篇文獻中9項研究[12,16,18-20,22,26,28,32]對二者進行了比較，研究間存在異質性可能較大(P=0.04，I2=51%)，RE分析顯示，RH組術后C-D Ⅱ級以上并發癥發生率高于RFA組(OR=3.31，95%CI：1.55～7.06，P=0.002)。

2.2.4兩組患者術后住院時間比較

22篇文獻中5項研究[12,19-20,29,31]對二者進行了比較，研究間存在明顯異質性(P<0.000 01，I2=99%)，RE分析顯示，RH組術后住院時間長于RFA組(MD=7.74，95%CI=3.29～12.19，P=0.000 7)。

2.2.5亞組分析

按研究時間、研究類型和樣本量進行亞組分析。其中1年無瘤生存率、術后C-D Ⅱ級以上并發癥發生率和術后住院時間三項各亞組分析結果與整體結果基本一致，但各亞組的異質性未明顯降低，說明研究時間、研究類型及樣本量不是組間異質性主要來源。3年總體生存率中各亞組的異質性未明顯降低，且非隨機對照試驗亞組、樣本量小于100例及100～200例亞組的分析結果與整體結果出現差異，說明研究時間、研究類型及樣本量不是組間異質性主要來源，3年總體生存率的Meta分析結果較不穩定，見表2。

表2 以時間段、樣本量和研究類型為分組標準的亞組分析

2.2.6敏感性分析

使用逐一剔除文獻法對1年無瘤生存率組、術后C-D Ⅱ級以上并發癥發生率組和術后住院時間組進行敏感度分析，剔除過程中，1年無瘤生存率組剔除文獻[11,27]后，組內異質性發生較大改變(I2由54%變為34%和44%)，術后C-D Ⅱ級以上并發癥發生率組剔除文獻[18,20]后，組內異質性發生較大改變(I2由51%變為36%和41%)，但兩組結論均未發生改變，表明兩組分析結果穩定性較低。術后住院時間組異質性變化均不明顯，且結局指標結果一致，表明分析結果較為穩定。

2.3 發表偏倚

對上述各項結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢測，結果顯示，1、3、5年生存率和1、3、5年無瘤生存率的漏斗圖未見明顯發表偏倚；術后住院時間及術后C-D Ⅱ級以上并發癥發生率的漏斗圖可見各研究點左右分布不對稱提示存在發表偏倚的可能性較大。

3 討 論

RH是肝內復發且肝功能良好肝癌患者的首選治療方法[33]。ZHOU等[4]指出，盡管已使用各種方式治療復發性肝癌，但肝切除術是唯一可能根治的療法。LI等[34]的研究顯示，RH術后患者的累積5年生存率可達52%。有研究表明，肝癌術后復發包括肝內轉移和多中心發生[35]，而肝內轉移更有可能微擴散到門靜脈分支的支流中，使腫瘤栓子流到同一肝段的相鄰分支中，RH可以提供更好的機會來根除原發腫瘤產生的肝內微轉移[36]，RFA在腫瘤局部控制方面則不如RH[37-38]。由于肝功能受損、術后組織粘連及初次手術對解剖結構的影響，RH比初次切除更具挑戰性，但ZHOU等[4]比較了初次手術和RH圍術期相關指標結果，未發現明顯統計學差異。隨著肝功能評估、手術技術和圍術期護理的改進，更多的患者有可能接受手術切除。

應當指出的是，本Meta分析結論中RH的良好效果部分要歸因于對肝功能良好且肝內腫瘤擴散受限患者的高度選擇。RH僅是對部分患者的可治療選擇，重復切除率為20%[39]。患者由于全身狀況差、殘肝體積小和肝功能差而不能耐受麻醉或手術時，RFA作為微創治療，其重復性高、創傷小、恢復快、并發癥少、住院時間短等特點即可得到體現，可作為此類患者的治療方式。本Meta分析的優勢：是目前關于RH與RFA療效最大的Meta分析，結果可能為臨床提供參考。此篇Meta分析也存在以下不足：納入的文獻大都是回顧性研究，與隨機對照試驗研究相比質量較低；部分文獻發表時間過于久遠可能導致偏倚的產生；術后并發癥組、住院時間組的異質性較高，經敏感性分析后未找到異質性來源。

綜上所述，RH治療復發性肝癌的遠期效果較RFA更佳，但其較高的術后并發癥發生率及較長的住院時間是治療中需要考慮的因素。這一結果仍需大量高質量隨機對照研究的驗證。