2-氯乙酰乙酸乙酯的連續化合成工藝

盧樂，江祥，薛建鋒，徐笑天(南通醋酸化工股份有限公司，江蘇 南通 226017)

0 引言

2-氯乙酰乙酸乙酯屬于重要的醫藥農藥中間體。2-氯乙酰乙酸乙酯(ethyl 2-chloroacetoacetat)又稱α-氯代乙酰乙酸乙酯，是一種重要的醫藥化工原料，主要用于2-巰基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯和4-甲基-5-甲基?；邕虻鹊暮铣?。而2-巰基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯和4-甲基-5-甲基酰基噻唑又是生產第四代、第五代新型頭孢類抗生素不可缺少的中間體，2-氯三乙主要用于頭孢類藥物，我國是從20世紀60年代開始研發頭孢類抗生素的，如今我國臨床上應用的品種已超過40只。頭孢菌素憑著其藥性穩定，引起的過敏反應只有青霉素出現不良反應的25%左右等相對比較安全的優勢，已成為我國抗感染藥物中一支強大的生力軍，在過去的5年中，國內臨床使用的頭孢類抗生素平均增長速度已經超過了醫藥產品的平均增長速度。由此可見，頭孢類藥無可爭議地成為我國現階段抗感染藥物市場中的領軍品種，所以本產品市場前景非常好，擁有較高的抗市場風險能力[1-2]。

目前2-氯乙酰乙酸乙酯的合成技術均為間歇反應，間歇反應由于反應過程中存在返混，氯化的副產物較多，因此其收率較低，一般為70%左右，其產品品質較差[3-4]。因此本文通過采用以乙酰乙酸乙酯為原料，以氯化亞砜為氯化劑，采用微通道為反應器，實現了2-氯乙酰乙酸乙酯的連續化反應，大大的提高了反應收率和產品質量，同時也縮短了反應時間，可實現綠色連續化生產。

乙酰乙酸乙酯的反應式如式(1)所示：

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

試劑規格如表1所示。

表1 試劑規格

儀器規格如表2所示。

表2 儀器規格

微通道反應器如圖1所示。

圖1 微通道反應器

1.2 分析方法

安捷倫氣相色譜，程序升溫，進樣溫度為160 ℃，50 ℃保持10 min，以40 ℃/min的速率升溫至250 ℃，保持10 min，進樣量為1 μL。

1.3 實驗步驟

工藝流程圖如圖2所示。

圖2 工藝流程圖

(1)首先將乙酰乙酸乙酯和二氯甲烷的按一定比例配制成混合液，再將混合液與氯化亞砜分別用計量泵按一定比例流量連續打入微通道反應器，控制反應器出料溫度為5～10 ℃；再將配制好的飽和食鹽水與反應液連續混合分層，下層為反應液，上層的食鹽水。

(2)在常壓條件下，對洗滌后反應液進行緩慢升溫，當釜底溫度達到55 ℃，開始有二氯甲烷蒸出，直至釜溫達到100 ℃后(保證溶劑完全蒸出)，停止加熱，冷卻收集蒸餾出的溶劑；

(3)回收溶劑后，在真空度-0.1 MPa下，進行減壓精餾，緩慢升溫，當釜溫85～90 ℃，控制回流比為4，開始有成品蒸出，當釜溫升至120 ℃，停止加熱，并關掉真空泵，得到合格成品，并測其色譜含量[5]。

2 結果與討論

2.1 反應摩爾比的確定

在相同的反應條件下，不同反應物料摩爾比的考察情況如表3所示。

表3 反應物料摩爾比

從表3可見，當反應摩爾比為1∶1時，乙酰乙酸乙酯的轉化率偏低，當反應摩爾比為1∶1.06時，反應的選擇性下降，因此當三乙與氯化亞砜摩爾比為1∶1.02為最佳摩爾比。

2.2 溶劑的比例的確定

在相同的反應條件下，不同溶劑比例的考察情況如表4所示。

表4 溶劑的比例

從表4可見，當m(二氯甲烷)：m(乙酰乙酸乙酯)=3∶1時，乙酰乙酸乙酯的選擇性偏低；當m(二氯甲烷)：m(乙酰乙酸乙酯)=5∶1時，反應的選擇性提高，但溶劑比再提高后，反應收率相差不大，因此二氯甲烷與乙酰乙酸乙酯最佳質量比為5∶1。

2.3 反應溫度的確定

在相同的反應條件下，不同反應溫度的考察情況如表5所示。

表5 溫度對反應的影響

從表5可見，當反應溫度偏低時，乙酰乙酸乙酯的轉化率偏低，當溫度升高后選擇性下降，因此溫度控制在5～10 ℃時，2-氯三乙的收率最高為96.37%。

2.4 反應停留時間的確定

在相同的反應條件下，不同反應停留時間的考察情況如表6所示。

表6 溫度對反應的影響

從表6可見，連續反應條件下，當停留時間為5 min時，乙酰乙酸乙酯的轉化率偏低，當停留時間為5 min時選擇性下降，因此停留時間控制在10 min時，2-氯三乙的收率最高為96.36%；相同條件下對比間歇反應，反應時間為2h，反應收率僅為89.51%。

2.5 溶劑的回收

本實驗在最佳反應條件下制得的2-氯乙酰乙酸乙酯反應液，再對其進行溶劑回收，按照2.3的工藝流程進行回收，溶劑回收的具體情況如表7所示。

表7 溶劑的回收

從表7可見，二氯甲烷的平均回收率可達到90.70%(由于溶劑易揮發，所以小試溶劑有一定量的損失)，二氯甲烷平均含量達到99.59%，達到原料規格，可用于套用。

2.6 穩定性實驗

在確定的連續反應條件下，本實驗進行了穩定性考察，具體實驗情況如表8所示。

表8 未套用溶劑

由上表可知，成品收率平均為92.30%，產品的含量均大于99.00%。

2.7 表征結果

如圖3所示，主產物的質譜圖與2-氯乙酰乙酸乙酯的結構式相符合，從而可以推斷產品即為2-氯乙酰乙酸乙酯。

圖3 氯三乙質譜圖

3 結語

(1)本實驗以乙酰乙酸乙酯為原料，以氯化亞砜為氯化劑，在二氯甲烷作溶劑的條件下，在低溫和微正壓條件下反應，采用微通道反應器進行連續化反應，確定的連續反應條件為：乙酰乙酸乙酯與氯化亞砜摩爾比為1∶1.02，m(二氯甲烷)：m(乙酰乙酸乙酯)=3∶1，反應溫度為5～10 ℃，反應的停留時間為10 min。

(2)在穩定條件下，反應收率達到96.36%，精餾收率達到95.80%，成品收率平均為92.30%，產品的含量均大于99.00%。