血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP對心腎綜合征患者預后的評估價值

裴培 顧卓榮 張小婷

心力衰竭是心血管疾病的終末階段，是心血管疾病常見致死的原因，隨著我們老年化社會的來臨，其發病率呈上升趨勢。近年來心力衰竭常常同時合并腎功能不全，并且相互影響，促進疾病的發生發展。2005年荷蘭學者Bongartz首次提出心腎綜合征的概念，其心血管事件發生率和病死率均明顯高于單一心腎疾病，是腎臟和心臟同時出現病理生理改變，其預后較差。尋找能夠預測心腎綜合征預后的指標，是改善患者預后的關鍵。成纖維細胞生長因子23(FGF-23)在心功能或者腎功能衰竭患者中均存在明顯升高，并與預后均相關[1,2]；腎損傷分子-1(KIM-1)是一種新型腎功能衰竭的敏感指標，在心力衰竭的評估中具有一定價值[3]；N末端B型氨基端利鈉肽原(NT-proBNP)是心腎綜合征診斷的重要指標，也評價嚴重程度的重要指標，是否是心腎綜合征預后指標仍不清楚[4]。本組通過聯合檢測心腎綜合征患者血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP表達水平，觀察其在預測預后的臨床價值。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年1月至2018年6月在我院診治的心腎綜合征患者108例，為心腎綜合征組。其中男68例，女40例；年齡45～79歲，平均年齡(65.64±7.46)歲；體重指數(BMI)(22.37±2.16)kg/m2；根據心功能分級：Ⅱ級39例，Ⅲ級51例和Ⅳ級18例；根據腎功能衰竭分期標注分為Ⅰ期40例，Ⅱ期36例和Ⅲ期32例。選擇同期在我院診治的單純心力衰竭患者45例，為單純心力衰竭組，其中男25例，女20例；年齡45～79歲，平均年齡(64.92±6.78)歲；BMI(23.18±2.09)kg/m2。選擇同期我院的健康體檢者30例，為健康對照組，其中男16例，女14例；年齡45～79歲，平均年齡(65.67±7.13)歲；BMI(23.48±2.18)kg/m2。3組在年齡、性別比和BMI等一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：均簽署知情同意書；經醫院倫理委員會審核通過。

1.2.2 排除標準：其他疾病終末期；有肝炎、結核和肺炎等急慢性感染；惡性腫瘤和血液性疾病；3個月內經過心肺復蘇和其他重癥搶救患者；甲亢、甲減、醛固酮增多癥和Cushing綜合征等內分泌性疾病；入院24 h內出現死亡的危重患者。

1.3 方法

1.3.1 治療方法:患者入院后予以生命體征監測，予以血管緊張素轉化酶抑制劑或者血管緊張素轉化酶拮抗劑，強心、利尿、擴血管和β受體阻滯劑等治療，腎功能衰竭衰竭患者給予重組人紅細胞生成素，但臨床效果不佳者，使用連續性腎臟替代療法。

1.3.2 血液和尿液標本留取和指標檢測:患者入院后抽取肘靜脈血10 ml和尿液10 ml采用離心機將血液離心，離心半徑15 cm，離心速度3 000 r/min，離心15 min，抽取上清液放置在除酶管內，放置在-70℃冰箱中保存。尿液KIM-1，血清FGF-23和 NT-proBNP水平采用酶聯免疫法進行檢測，試劑盒采用上海森玨公司，根據試劑盒說明操作。

1.3.3 隨訪:所有患者定期隨訪，每月隨訪1次，隨訪12個月。研究的終點為心腎功能相關疾病出現死亡。根據隨訪的結果將患者分為死亡組(27例)和存活組(81例)。

1.3.4 觀察指標:觀察3組血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平變化，心腎綜合征患者血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平與心功能、腎功能和死亡的關系，及其在預測1年內出現死亡的靈敏度和特異性。

2 結果

2.1 3組血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平的變化 心腎綜合征患者血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平明顯高于單純心力衰竭組和健康對照組(P<0.01)，而單純心力衰竭組明顯高于健康對照組(P<0.01)。見表1。

表1 3組血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平的變化

2.2 心腎綜合征患者血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平與心功能分級的關系 心腎綜合征患者血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平隨著心功能分級升高而升高(P<0.01)。見表2。

表2 心腎綜合征患者血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平與心功能分級的關系

2.3 心腎綜合征患者血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平與腎功能分期的變化 心腎綜合征患者血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平隨著腎功能分期的升高而升高(P<0.01)。見表3。

表3 心腎綜合征患者血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平與腎功能分期的變化

2.4 心腎綜合征患者血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平與預后的關系 心腎綜合征患者死亡組血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平明顯高于生存組(P<0.01)。見表4。

表4 心腎綜合征患者血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平與預后的關系

2.5 心腎綜合征患者血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平在預測預后的效能 心腎綜合征患者血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平在預測預后方面具有較高的靈敏度和特異性，將三個指標進行Logistic分析的方程0.327×XFGF-23+0.016×XKIM-1+1.190×XNT-proBNP-12.154，發現聯合三個指標(FGF-23+KIM-1+NT-proBNP)在預測預后具有更高的診斷效能，其靈敏度為85.2%，特異性為92.6%，其曲線下面積(AUC)明顯高于FGF-23(Z=2.084，P<0.05)、KIM-1(Z=2.653，P<0.01)和NT-proBNP(Z=2.211，P<0.01)，而三個FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP指標之間差異無統計學意義(P>0.05)。見表5，圖1。

表5 心腎綜合征患者血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平在預測預后的效能

圖1 血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平在預測心腎綜合征預后的靈敏度和特異性

3 討論

腎病患者具有更高并發心血管疾病和死亡的風險，而腎病合并心血管疾病的患者，其死亡的主要原因是心力衰竭，其預后較差，需要早期干預治療，如何早期預測預后并采取進一步干預措施，成為學者們的研究熱點課題。

FGF-23是心力衰竭預后的獨立影響因子，與心肌重構和心肌肥厚具有密切關系[5]。同樣在腎功能衰竭的研究中發現FGF-23 水平與腎功能障礙具有明顯相關性，隨著腎功能嚴重程度升高而降低[6]。在心腎綜合征患者研究中發現，FGF-23 水平參與了心腎綜合征的發生發展。本組研究發現心腎綜合征患者血清FGF-23 水平明顯高于單純心力衰竭患者，而單純心衰組血清FGF-23 水平明顯高于健康對照組，說明FGF-23 水平與心腎綜合征具有密切相關性。本組研究還發心腎綜合征患者血清FGF-23 水平隨著心力衰竭分級和腎功能分期升高而出現明顯升高，說明FGF-23 水平與心腎綜合征疾病的嚴重程度具有明顯相關性。現有文獻顯示FGF-23 水平與血管內皮功能不全、動脈粥樣硬化和血管鈣化具有密切聯系，而心腎綜合征是由血管發生病變引起，與FGF-23 水平升高具有一定的聯系[7]。本組研究還發現心腎綜合征死亡組明顯高于存活組，在預測1年內心腎綜合征發生死亡方面具有較高的診斷效能，其靈敏度為70.4%，特異性為90.1%，AUC為0.845，說明心腎綜合征患者血清FGF-23 水平>16.68 ng/ml時，具有較高預測1年內出現死亡的診斷效能。

研究發現，尿液中KIM-1水平在早期診斷腎功能衰竭具有較高的靈敏度和特異性[8]。在心力衰竭患者尿液中的KIM-1水平明顯高于健康對照組，并且與左心室射血分數呈負相關，并認為尿液的KIM-1與心力衰竭的預后相關[9]。本組研究發現心腎綜合征患者尿液中KIM-1水平明顯高于單純心力衰竭組，并且隨著心力衰竭和腎功功能衰竭嚴重程度的升高，尿液中的KIM-1水平出現明顯升高，說明尿液KIM-1水平與心腎綜合征疾病的嚴重程度具有明顯相關性，參與了心腎綜合征的發生發展，與文獻報道[10]一致。本組研究發現1年內心腎綜合征出現死亡患者尿液中KIM-1水平明顯高于存活組，并在1年內預測心腎綜合征出現死亡具有較高的預測效能，文獻報道KIM-1水平在心力衰竭患者中出現升高，并且是心腎綜合征患者潛在的標記物，對預后評估具有臨床價值[11]。

NT-proBNP其半衰期較BNP明顯正常，僅能通過腎臟排泄，因此通過NT-proBNP已經成為公認評價心力衰竭的臨床指標[12]。NT-proBNP在慢性腎功能損害的疾病中具有相同的作用，目前主要爭論的交焦點是NT-proBNP水平上升是由心力衰竭或者腎臟清除能力降低引起仍不清楚[13,14]。本組研究顯示心腎綜合征患者血清NT-proBNP水平明顯高于單純心力衰竭組和健康對照組，并且與心功能分級和腎功能分期呈正相關，與文獻報道NT-proBNP水平與心力衰竭功能和腎功能分期相關[15]一致。本組研究還顯示隨訪1年后死亡組患者血清NT-proBNP水平明顯高于生存組，在預測1年內出現死亡方面具有較高的診斷效能，其靈敏度為70.6%，特異性為86.4%，AUC為0.819，具有較高的靈敏度和特異性。本組通過聯合檢測FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP在預測1年內出現死亡的靈敏度為85.2%，特異性92.6%，AUC為0.925明顯高于單個指標FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP的診斷效能，說明各個指標在預測1年內出現死亡方面有一定的互補性，聯合檢測有助于提高診斷效能。

總之，血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平是評價心腎綜合征嚴重程度的指標，在預測預后具有重要臨床價值。